以下为《《Limiting inflammation—the negative regulation of NF-XXXXXB and the NLRP3 inflammasome》阅读笔记》的无排版文字预览，完整格式请下载

下载前请仔细阅读文字预览以及下方图片预览。图片预览是什么样的，下载的文档就是什么样的。

《Limiting inflammation—the negative regulation of NF-κB and the NLRP3 inflammasome》阅读笔记

1.1NF-kB促炎信号

炎症的启动依赖于模式识别受体，其与病原体相关的分子模式或某些宿主细胞衍生的分子(称为警报或危险相关分子模式)的参与，导致关键炎症细胞因子的产生，如IL-1和TNF家族成员，而由调节性T细胞和骨髓源性抑制细胞产生的抗炎细胞因子，包括IL-10和TGF-β，对炎症产生负性控制。

NF-κB转录因子家族由5个含relhomology的蛋白(cRel, RelA, RelB, NF-κB1和NF-κB2)组成，形成大量的同源二聚体和异源二聚体，这些二聚体通常通过结合NF-κB抑制剂(IκB)而保留在细胞质中。

NF-κB通过上调包括IκBα在内的几种NF-κB抑制剂的表达来限制其活化。在小鼠中观察到小鼠IκBα启动子中κB增强子位点突变导致自身免疫、T细胞发育失调和内毒素休克的超敏反应，这一现象很好地证明了炎症介质的产生。这种负反馈机制被其他IκB家族成员进一步微调，这些成员对NF-κB靶点具有不同的结合亲和性。例如，由于IKK的长期刺激，刺激特异性诱导IκBε，在调节B细胞增殖和存活方面发挥着与IκBα不同的作用。病原体相关的分子模式诱导IRAK-M激酶的表达，被认为通过结合IRAK4激酶并阻止其与下游信号蛋白的相互作用来抑制NF-κB信号。此外，IRAK-M通过激酶MEKK3启动第二波NF-κB活化，从而导致IκBα和其他炎症负调控因子的表达。重要的是，糖皮质激素通过增强IRAK-M表达抑制非分型流感嗜血杆菌诱导的肺部炎症。这些发现表明，对NF-κB信号负反馈调节机制的新认识可能为开发新的抗炎策略提供一条途径。

1.2 NF-kB信号转导的转录后负调控

脂多糖 (LPS) 诱导的MyD88可变剪接导致生成缺乏短中间结构域的蛋白质 (MyD88s)，该蛋白质仍然可以结合Toll样受体TLR4，但不能再结合IRAK4，因此发挥显性作用，导致下游NF-κB 信号终止的负面影响

NLRP3炎症小体

NLRP3是组织损伤的关键传感器，因此在无菌炎症的激活中起着重要作用，其在结构和化学上的激活因子包括微粒、ATP、胆固醇和微生物毒素。刺激后，NLRP3与适配器ASC相互作用，ASC招募并激活效应蛋白前caspase-1。这种相互作用导致了一个大的胞质蛋白复合体的形成，即NLRP3炎症小体。在这一过程中，前caspase-1进行自裂解和活化，并能够将白细胞介素前体前IL -1 β和前IL-18加工成成熟和分泌的形式，这些形式能够启动炎症反应。尽管NLRP3炎症小体的激活可以通过刺激损伤清除、组织修复和再生来恢复创伤性组织损伤后的内环境平衡，但其调节失调会推动许多炎症、代谢、退行性和衰老相关疾病的进展。因此，控制NLRP3炎症小体的活性以防止此类病理的发生至关重要。

NLRP3炎症小体激活和随后生物活性IL-1β的产生需要两个顺序步骤:启动和激活。启动是指Toll样受体识别危险相关的分子模式或病原体相关的分子模式，从而激活NF-κB，诱导IL-1β，增加NLRP3的合成。在更神秘的激活步骤中，不同的细胞外刺激，通常被称为NLRP3激动剂，触发炎症小体复合体的组装并最终激活。然而，NLRP3激动剂在结构和功能上各不相同，没有一种激动剂能直接与NLRP3结合，因此提出了一种假设，即所有的NLRP3激动剂可能通过一个共同的中间体起作用，它们通过诱导膜损伤、 内容过长，仅展示头部和尾部部分文字预览，全文请查看图片预览。 LRP3激动剂诱导的线粒体损伤导致Parkin通过激酶PINK1向线粒体募集，在这个过程中，它泛素化线粒体外膜蛋白的多种成分，从而导致p62向受损的线粒体募集，并将受损的线粒体运送到自噬小体中最终降解。NLRP3受miR-233调控，miR-233降低了NLRP3 mRNA的丰度，从而抑制了NLRP3炎症小体的激活。I型IFN与其受体IFNAR结合，抑制IL -1β前表达和/或诱导NLRP3亚硝基化，神经递质可触发NLRP3的降解。密歇根州立大学,谷氨酸钠尿酸盐;ox-mtDNA氧化mtDNA;[Ca2+]i，细胞内钙浓度;D1R，多巴胺D1受体;iNOS，诱导型一氧化氮合酶;不,一氧化氮。

[文章尾部最后300字内容到此结束,中间部分内容请查看底下的图片预览]

以上为《《Limiting inflammation—the negative regulation of NF-XXXXXB and the NLRP3 inflammasome》阅读笔记》的无排版文字预览，完整格式请下载

下载前请仔细阅读上面文字预览以及下方图片预览。图片预览是什么样的，下载的文档就是什么样的。