《2-巯基唑类CDC25B抑制剂的设计与合成》的药物设计思路及其实现的分析简报
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《2-巯基唑类CDC25B抑制剂的设计与合成》的药物设计思路及其实现的分析简报
周某某 制药本191 ***08
一、《2-巯基唑类CDC25B抑制剂的设计与合成》体现的药物设计思路
1.1《2-巯基唑类CDC25B抑制剂的设计与合成》设计思路
其研究第一步是构建 CDC25B: CDK2/CyclinA 受 体 ： 运 用 ZDOCK 和 RDOCK 模 块 进 行 CDC25B 和CDK2/CyclinA 蛋白质对接，通过蛋白质的叠加和氢键分析进行复合物验证，得到最优化的 CDC25B:CDK2/CyclinA 受体。第二步是设计目标化合物：对已知抑制剂 compound7 进行片段替换，优化先导化合物；然后将 CDC25B:CDK2/CyclinA受体与得到的化合物进行 CDOCKER 分子对接和 ADME 预测，获得对接得分高于已知抑制剂且具有药性的化合物；最后以对接得分最高的化合物为代表，进行分子动力学模拟以及结合自由能计算，深入探究XX合物对 CDC25B 和CDK2/CyclinA 相互作用的影响。
1.2其研究体现的药物设计思路
第一步，蛋白质-配体相互作用是药物效应的基础，Emil Fisher 提出“锁钥原理”描述小分子底物与大分子受体之间的相互作用。50年后,Koshland把这个思想扩展到诱导契合假说,允许结合双方发生构象变化,相互适应得到最优的相互作用。蛋白质-配体复合物通常通过非键相互作用形成,主要是氢键。第二步，对已知先导化合物讲行优化，先导化合物仅仅是药物研发的起点;必须优化活性、特异性及作用持续时间同时降低副作用和毒性。
二、《2-巯基唑类CDC25B抑制剂的设计与合成》的实验方法
2.1其研究的目标化合物设计
使用片段替换技术，“replace fragment”（片段替换）是一种基于已知结构[37,38]来发现新结构的技术。它是将一个配体化合物的核心片段替换为具有相同功能或者更好效果的片段，来增强化合物的功能或获得具有类似效用的XX合物。使用分子对接法，分子对接从不同种类的分子数据库搜索与蛋白质靶点匹配并且符合定量构效关系的结构。它可以提高发现化合物的效率，减少了任务量；节约实验时间，减少研发的经费。 在其研究中，应用 Discovery Studio v3.5 中的 ADME 方法评估所选化合物的药代动力学以及药效学性质。运用分子动力学模拟方式，并通过结合自由能计算,来寻找靶向 CDC25B 的新型高效的抑制剂.这些研究可能为开发新型抗癌剂奠定了坚实的基础.
2.2目标化合物化学合成的研究
通过查找 Reaxys 数据库以及 Sci Finder 数据库的文献确定合成路线[61-63]。需要合成的目标化合物可以由两步化学反应来获得：第一步以丙酮或者 N,N-二甲基甲酰胺做溶剂，在冰浴环境条件下，具有不同取代基的伯胺类化合物与酰氯在碱性条件下进行亲核取代酰基化的反应，得到多个氯代酰胺类的化合物中间体；第二步 N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，碘化钾为催化剂，碳酸铯为缚酸剂的条件下，通过第一步得到的中间体与 2-巯基唑类化合物经亲核取代反应得到 10 个最终目标化合物。将目标化合物分为 2-巯基苯并恶唑衍生物、2-巯基噻唑啉衍生物、2-巯基苯并噻唑衍生物三个不同的化合物系列。
三、《2-巯基唑类CDC25B抑制剂的设计与合成》结果与意义
其实验目标中间产物与最终产物的化学合成部分均为亲核取代反应。中间体是
由伯胺类化合物与酰氯的亲核取代反应获得，目标化合物是由含氯代酰胺类化合物（目标中间体）与 内容过长，仅展示头部和尾部部分文字预览，全文请查看图片预览。 fragment、CDOCKER 分子对接、ADME 预测以及分子动力学模拟等模块，以CDC25B:CDK2/CyclinA 复合物为受体，在理论上设计了靶向CDC25B 的新型的抑制剂。通过和已知的 compound7 抑制剂对比，获得 10 个 2-巯基唑类目标化合物，并对其进行合成及结构验证。研究对所得到的每一个化合物客观真实的记录，了解切实可行的化学合成步骤、反应注意事项、提高产物产率的方法、产物结构及其性质。最后，得到的纯化的目标化合物经过核磁共振氢谱来确证。这使研究更具科学性，严谨性，并运用成熟技术，设计与开发了新的药物为治疗癌症提供了新思路。此研究对药物设计具有重要参考意义。
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