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药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica ISSN 0513-4870,CN 11-2163/R 《药学学报》网络首发论文 题目： 作者： 收稿日期： 网络首发日期： 引用格式： 新型冠状病毒（2019-nCoV）的靶向药物研究策略 刘某某，王某某 2020-02-09 2020-02-12 刘某某，王某某．新型冠状病毒（2019-nCoV）的靶向药物研究策略．药学学 报. http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.2163.R.***.1110.002.html 网络首发：在编辑部工作流程中，稿件从录用到出版要经历录用定稿、排版定稿、整期汇编定稿等阶 段。录用定稿指内容已经确定，且通过同行评议、主编终审同意刊用的稿件。排版定稿指录用定稿按照期 刊特定版式（包括网络呈现版式）排版后的稿件，可暂不确定出版年、卷、期和页码。整期汇编定稿指出 版年、卷、期、页码均已确定的印刷或数字出版的整期汇编稿件。录用定稿网络首发稿件内容必须符合《出 版管理条例》和《期刊出版管理规定》的有关规定；学术研究成果具有创新性、科学性和先进性，符合编 辑部对刊文的录用要求，不存在学术不端行为及其他侵权行为；稿件内容应基本符合国家有关书刊编辑、 出版的技术标准，正确使用和统一规范语言文字、符号、数字、外文字母、法定计量单位及地图标注等。 为确保录用定稿网络首发的严肃性，录用定稿一经发布，不得修改论文题目、作者、机构名称和学术内容， 只可基于编辑规范进行少量文字的修改。 出版确认：纸质期刊编辑部通过与《中国学术期刊（光盘版）》电***签约，在《中国 学术期刊（网络版）》出版传播平台上创办与纸质期刊内容一致的网络版，以单篇或整期出版形式，在印刷 出版之前刊发论文的录用定稿、排版定稿、整期汇编定稿。因为《中国学术期刊（网络版）》是国家新闻出 版广电总局批准的网络连续型出版物（ISSN 2096-4188，CN 11-6037/Z），所以签约期刊的网络版上网络首 发论文视为正式出版。 网络首发时间：2020-02-12 15:02:54 网络首发地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.2163.R.***.1110.002.html 新型冠状病毒（2019-nCoV）的靶向药物研究策略 刘某某 1*，王某某 2* (1. 大有华夏生物***，XX 100006；2. 中国医***药物研究所，XX 100050 ) 摘要： 新型冠状病毒尚无特效药。新型冠状病毒靶向药物研发面临诸多挑 战，其药物研发策略包括筛选广谱抗病毒药，老药新用，以及开发特异的全新药。 药物既可抑制病毒靶点（如蛋白酶、合成某某、树突蛋白及病毒壳膜），又可靶向 宿主（如病毒受体抑制剂、病毒内吞和跨膜蛋白酶抑制剂等）。最近核糖核酸合 成某某抑制剂瑞德西韦在孤例重症患者表现出良好疗效，广谱病毒蛋白酶抑制剂克 力芝也在临床上应用。 这两种药刚启动III期临床试验，以评价其安全性和有效 性。多种药物联用也是当前针对新型冠状病毒的一个主要策略，但应遵从科学依 据和临床需求。通过大量文献和多种数据库检索，针对病毒和宿主细胞的关键成 药靶点，作者挑选出75个临床在研的靶向药物，包括20个上市药，以助力临床前、 临床试验研究和药物改良。 关键词：新型冠状病毒；新型冠状病毒肺炎；靶向治疗；联合用药；瑞德西 韦；克力芝 中图分类号: R965 文献标识码: A 收稿日期：2020-02-09；回修日期：2020-02-10 *通讯作者 Tel: ***, E-mail: liuqianyong11@163.com; Tel: ***, E-mail: wangxl@imm.ac.cn Strategies for the development of drugs targeting novel coronavirus 2019-nCoV LIU Qian-yong 1*, WANG Xiao-Liang 2* (1. Tayu Huaxia Biomedical Group Co., Ltd., Beijing 100006, China; 2. Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China) Abstract: There is no specific drug that has been approved for 2019-nCoV. There are a number of factors that pose major challenges in their development. Approaches to the development of anti-2019-nCoV include screening existing broad-spectrum antiviral drugs, repositioning of readily available clinical compounds, and de novo development of novel and specific agents for 2019-nCoV. Candidate compounds can be developed either to inhibit virus-based targets, such as RNA proteases, polymerase, spike glycoproteins, and viral envelop and membrane proteins, or to inhibit host-based targets, such as receptors and proteases that are utilized by virus for viral entry and endocytosis. Recently, the RNA polymerase remdesivir had demonstrated clinical efficacy in one patient with severe novel coronavirus pneumonia (NCP). The broad-spectrum viral protease inhibitor Kaletra® is also recommended in the current NCP clinical practice. Both drugs had lately been proceeded into multiple controlled phase III clinical trials to test their safety and efficacy in NCP. Combinational therapies consisting of multiple drugs provide other viable options against 2019-nCoV, based on scientific and clinical rationales. Using bioinformatics and database analysis, we have identified 75 clinically compounds, including 20 marketed compounds, that are efficacious in inhibiting key targets in virus- and host-based approaches, which may facilitate the development of new therapeutic options for 2019-nCoV. Key words: novel coronavirus 2019-nCoV; novel coronavirus pneumonia; targeted therapy; combination therapy; remdesivir; Kaletra 蔓延中国并有扩散全球趋势的新型冠状病毒（2019-nCoV）肺炎，已证明人 传人的传染性很强，引起的重症病例和死亡率较高，是近年来急性传染病中罕见 的，被世界卫生组织宣布为国际突发公共卫生事件。但到目前为止还没有针对新 型冠状病毒的上市特效药，一些抗病毒药物和中药已用于临床治疗这种新型冠状 病毒肺炎，但疗效并不确切。因此，根据冠状病毒结构，寻找治疗该病毒的靶向、 高效、低毒的药物，是目前中国和国际医药界的当务之急。在通过多种相关数据 库的检索分析，加工整理后，本文作者根据正在临床研究的治疗冠状病毒药物对 2019-nCoV 肺炎的试用情况与其他抗病毒药物的比较，以及抗新型冠状病毒的可 2 能靶点及新药开发策略进行综述，以期对此类药物的研究开发提供一些可借鉴的 思路。 1 已在新型冠状病毒肺炎患者试用的药物 目前已经报道在新型冠状病毒患者身上试用的药物，主要有两大类：第一类 是由XX德（Gilead）公司原本为埃博拉（Ebola）冠状病毒开发的广谱抗病毒药 瑞德西韦（remdesivir）；第二类在临床使用的药物，是由艾伯维 (Abbvie) 公司 原 本 为 艾 滋 病 毒 开 发 的 克 力 芝 （ Kaletra, 洛 匹 那 韦 联 用 利 托 那 韦 , lopinavir/ritonavir, LPV/r）。 1.1 瑞德西韦 来自XX的美国首例新型冠状病毒重症肺炎患者在住院第7天接 受了瑞德西韦静脉输注后，肺部X-射线阴影消失，血氧饱和度恢复正常，临床症 状改善显著[1]。瑞德西韦是一种核苷酸类似物前药。体外实验和动物模型数据表 明，瑞德西韦通过抑制核糖核酸依赖的核糖核酸合成某某（RNA-derived RNA polymerase, RdRp）从而抑制包括非典型肺炎（SARS冠状病毒）、中东呼吸综合 征（MERS冠状病毒）、埃博拉冠状病毒和其他多种冠状病毒[2]。体外细胞实验 表明，瑞德西韦对新型冠状病毒的半数有效浓度（IC50）为 0.77 μmol·L-1 [3]。但 是，瑞德西韦尚未在任何国家获得批准上市，其有效性和安全性还没有被III期临 床试验证实，针对埃博拉病毒只进行到II期临床试验 [4]。而且在这个随机分组和 严格对照控制的II期临床试验的半程数据分析发现， 瑞德西韦治疗组的死亡率 要远高于再生元 (Regeneron) 公司开发的靶向病毒树突蛋白（spike protein， Sprotein）的单克隆抗体 MAb114 治疗组和 REGN-EB3 治疗组， 所以不得不 在试验中途停用瑞德西韦而改用单克隆抗体。瑞德西韦在美国同情用药 （compassionate use）的这一孤例患者属于重症肺炎，而中国和XX多数患者为 轻度和中度肺炎。重症患者与轻度和中度患者在病理上有很大差异。最后，瑞德 西韦对新型冠状病毒的有效性尚缺乏动物模型支持。所以，为了评估该药的有效 性和安全性，瑞德西韦对治疗轻度、中度[5]和重度[6]新型冠状病毒肺炎患者进行 随机分组，双盲和安慰剂对照的两个III期临床试验已于2020年2月初启动。 1.2 克力芝 克力芝是洛匹那韦与利托那韦的复方制剂。洛匹那韦是在利托那韦 的基础上改良的病毒复制酶抑制剂，利托那韦通过抑制细胞色素P450（CYP）3A 来增加洛匹那韦半衰期，从而增进洛匹那韦的药代动力学[7]。体外实验表明，洛 3 匹那韦联或利托那韦单用可以抑制SARS冠状病毒，联用可产生协同作用[8]。在 非随机分组的临床试验中，克力芝联用广谱抗病毒药利巴韦林的疗效[急性呼吸 窘迫综合征acute respiratory distresssyndrome (ARDS)和死亡]要优于利巴韦某某 疗[8]。XX金银潭医院隔离收治的99名新型冠状病毒患者中，75名接收了克力芝 及其他抗病毒药，如奥司某某（oseltamivir）和更昔洛韦（ganciclovir）治疗[9]。 国家卫生健康委员会和中医药管理局也推荐克力芝进入新型冠状病毒治疗手册 [10]。但是，克力芝对新型冠状病毒的有效性尚缺乏临床前数据，对临床患者的 有效性既没有明确报道，又缺乏对照组而难以进行临床统计。《柳叶刀》披露了 克力芝正在中国开展随机分组、有对照组的临床试验 （chictr***08）[11]。 1.3 瑞德西韦和克力芝比较 瑞德西韦和克力芝对MERS冠状病毒有过临床前疗 效对比[12]。在细胞培养实验上，瑞德西韦要优于克力芝的抗病毒活性；在小鼠 动物模型实验上，预防性和治疗性瑞德西韦均可改善肺功能和肺部病理，并减少 病毒负荷。相反，预防性克力芝联用干扰素只会略微降低病毒载量，而不会改善 其他疾病参数。治疗性克力芝联用干扰素虽然可以改善肺功能，但既不减少病毒 复制也不改善严重肺部病理。因此，临床前数据支持，瑞德西韦治疗MERS冠状 病毒感染有可能优于克力芝。 2 新型冠状病毒靶向治疗药物研发策略 针对SARS冠状病毒和MERS冠状病毒的药物研发策略可以作为新型冠状病 毒参考[13]。这些研发策略包括筛选现有的广谱抗病毒药物和化合物库，开发针 对新型冠状病毒全新的小分子药物、小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA） 及中和抗体等。药物即可靶向病毒，也可靶向宿主。 2.1 靶向病毒的药物 主要是抑制病毒复制周期的各种底物，酶及病毒表面蛋 白。包括：①抑制核苷、核酸和核苷酸合成的广谱抗病毒药，如霉酚酸 （mycophenolic acid）[14]；②抑制病毒复制蛋白酶，如木瓜蛋白酶（papain-like protease，PLpro）抑制剂巯嘌呤（mercaptopurine）[15]、3C类似蛋白酶（protease 3C-like，3CLpro）抑制剂洛匹那韦、RdRp抑制剂瑞德西韦和利巴韦林（ribavirin） [16]，以及ATP依赖性解某某（ATP-dependent helicase）抑制剂伊维菌素（ivermectin） [17]；③靶向病毒树突状蛋白的siRNA、多肽和单克隆抗体[18], 网络报道*** 正在开发新型冠状病毒树突状蛋白特异的单某某，以及从红藻中提取的广谱抗冠状 4 病毒蛋白 Griffithsin[19]；④靶向病毒包装、宿主整合，降低宿主免疫功能的辅助 蛋白，如病毒包膜、膜蛋白、核衣壳和孔某某等，如病毒孔某某抑制剂六亚甲基 氨氯（hexamethyleneamiloride）[20]。 2.2 靶向宿主的药物 主要是通过提升宿主自身免疫能力，阻断病毒进入宿主细 胞。包括 ①免疫增强剂干扰素和干扰素诱导剂硝唑尼特（nitazoxanide）；②抑 制新型冠状病毒的受体血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2 ， ACE2）[21, 22]，如 N-(2-aminoethyl)-1 aziridine-ethanamine[23]、多肽 P4（ACE2氨 基 酸 22-44 ） 和 P5 （ ACE2 氨 基 酸 22-57 ） [24] ； ③ 细 胞 内 吞 抑 制 剂 氯 喹 （chloroquine）[3, 25]、盐酸氯丙嗪（chloropromazine）[25]和哇巴因（ouabain）[26]； ④阻断病毒在宿主细胞表面激活和释放RNA进入细胞的步骤，如跨膜蛋白酶丝 氨酸（transmembrane protease, serine 2，TMPRSS2）抑制剂卡莫司他（camostat） [27]。 2.3 多药联用 多药联用是抗新型冠状病毒的重要策略。激素、干扰素和抗病毒 药联用在 SARS 和 MERS 冠状病毒临床试验中。金银潭医院的新型冠状病毒肺 炎患者多接受了多种抗病毒药，包括奥司某某、更昔洛韦和克力芝与抗生素的联 用[9]。克力芝本身就是洛匹那韦和利托那韦固定剂量联用。联用广谱抗冠状病毒 药瑞德西韦与病毒树突蛋白特异性单某某也被看好[28]。在 MERS 冠状病毒体的体 外细胞实验和动物模型实验上， 瑞德西韦联用干扰素要优于克力芝与干扰素的 联用[12]。在 SARS 冠状病毒体的动物模型上，联用丝氨酸和色氨酸蛋白激酶来 阻断病毒在宿主细胞表面激活和 RNA 进入宿主细胞的效果，要优于单用蛋白激 酶抑制剂[29]。鉴于 RNA 病毒的高突变性，联用树突蛋白不同位点的单克隆抗体 也将降低病毒突变而产生抗药性。鉴于冠状病毒利用内吞和蛋白激酶激活两种方 式进入宿主细胞，联用细胞内吞抑制剂和蛋白激酶抑制剂将更有效地阻断病毒侵 入。联合用药的另一个重要考量因素是病症轻重程度。重症患者自身的一系列严 重免疫反应可能将超过病毒感染，成为治疗的首要问题。干扰素-β 和抗病毒药， 如克力芝的联用也被临床专家所推荐[30]。 3 靶向病毒的临床在研药物 由于不同的冠状病毒有特异的树突状蛋白，靶向新型冠状病毒树突状蛋白的 特异性抗体目前正处在研发初期。但是不同病毒的蛋白激酶和底物有较高的相似 5 性，同样的蛋白激酶抑制剂在不同的病毒上可能有广谱作用。在冠状病毒感染宿 主细胞的几个关键步骤中，病毒蛋白激酶 3CLpro 和 PLpro 剪切病毒的转座子而 产生 RdRp，后者催化病毒的 RNA 信息在宿主细胞内复制。根据信息学和大数 据分析，现将靶向这 3 个重要靶点的临床药物的体外筛选结果归纳于某某 1，包括 检测系统、实验方法和 IC50。受篇幅所限，参考文献暂不列出。其中 lopinivir 和 ribavirin 是已上市的广谱抗病毒药，对 SARS 和 MERS 冠状病毒都有抑制作用。 Table 1 Representative compounds that target essential viral enzymes in in vitro testing. HCV: Viral hepatitis C；N/A: No data Target Drug Material Method IC50 （-log mol·L-1） Coronavirus 3CLpro Betulinic acid (SARS-associated) Spectrophotometric assay 5 Cryptotanshino Coronavirus 3CLpro ne (SARS-associated) Fluorescent assay 3.6 Coronavirus 3CLpro Curcumin (SARS-associated) Spectrophotometric assay 4.4 Vero African green Luciferine/luciferase 3CLpro Hesperetin monkey kidney c 内容过长，仅展示头部和尾部部分文字预览，全文请查看图片预览。 84. [30] Li H, Wang YM, Xu JY. Potential antiviral therapeutics for 2019 Novel Coronavirus[J]. Chin J Tuberc Respir Dis( 中 华 结 核 和 呼 吸 杂 志 ), 2020. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.0002. [31] Agostini ML, Andres EL, Sims Ac, et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease [J]. mBio, 2018, 9: e00221-18. [32] Project Bioshield Act[ED/OL]. https://en.wikipedia.org/wiki/Project_Bioshield_Act. 17 [文章尾部最后500字内容到此结束,中间部分内容请查看底下的图片预览]请点击下方选择您需要的文档下载。

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