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类器官专题——类器官在基础研究中应用方向

肿瘤类器官是指将患者活检、穿刺或手术切除组织在基质胶中培养数周得到的类器官。肿瘤类器官在高度保持源肿瘤的异质性和患者之间的异质性的同时，类器官个体间形态、尺度保持基本均一，为肿瘤发病机理研究、模拟人体微环境和药物筛选等领域提供了快速、优良的技术平台。

肿瘤发病机理研究

正常细胞发展成为肿瘤的过程称为肿瘤发生。肿瘤发生是一个渐进式的过程，涉及多级反应和突变的积累。在此过程中，癌变的细胞系越来越不受体内调节机制的控制，并逐渐向正常组织侵染。在细胞发生恶性转变之后，癌细胞继续积累突变，赋予突变细胞新的特性，使癌细胞更具危险性。人类对对致癌过程中基因突变的详细过程的探索从未停止。类器官的出现为肿瘤发生的研究提供了一个灵活的体外癌症模型。发表于PANS上的文章通过利用基因编辑（CRISPR-Cas9）技术，使小鼠肠道肿瘤类器官和异种移植小鼠模型中人源性CRC类器官携带两个基因突变（Apc和Kras突变）。借此，可以清楚地评估单个基因突变的致瘤能力。研究表明Acvr1b、Acvr2a、Arid2在CRC中具有抑癌基因（TSGs）功能，揭示了Trp53在肿瘤转移中的作用[1]。通过使用类器官替代原先的2D细胞实验，使实验结果具有更高的可信度，也可以在动物研究中获得更高的可重复性。

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肿瘤微环境

肿瘤微环境（TME）在肿瘤的发生发展及治疗过程中，发挥着至关重要的作用，但目前的肿瘤类器官模型普遍缺乏完整的微环境。然而，最近的研究表明，类器官与TME细胞 内容过长，仅展示头部和尾部部分文字预览，全文请查看图片预览。 补了基于传统细胞系的药物筛选与临床试验之间的空白，一方面类器官可以很好的捕获原始肿瘤的遗传特性，可以作为评价癌症患者特异性反应的良好模型，在通过高通量药物筛选，为患者选择个性化的治疗方案方面具有很大潜力，此外，还可用来探索耐药性背后的详细因果和遗传改变以提前预测患者对治疗的反应，规避可能发生的迅速耐药。另一方面药代动力学测试是药物开发的关键。有研究发现，由人类诱导多能干细胞生成的肠类器官，具有药代动力学功能。类器官可以用于识别和测试新药的药代动力学以及毒理学。

因此，类器官在基础研究方面的应用前景是广阔的，可用于药物的研究，有利于药物的筛选和新药的研发；也可对其进行基因编辑，来研究肿瘤的发生发展机制；还可在体外预测患者对临床治疗的反应，有利于为患者制定个性化的医疗方案。目前类器官仍处于起步阶段，各种创新实验方法、精巧的实验设计和验证方式仍然有待开发，一旦能在这些方面做出新的改变，都将会是一个巨大的突破。

[1] Takeda H, Kataoka S, Nakayama M, et al. CRISPR-Cas9-mediated gene knockout in intestinal tumor organoids provides functional validation for colorectal cancer driver genes. Proc Natl Acad Sci USA. 2019 Jul 30;116(31):15635-15644.

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