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一文读懂：为你详细解读微卫星不稳定

一 MSI/MMR 简介

MMR 的中文名叫做「错配修复」（mismatch repair），系统成员包括 MLH1，MSH2，MSH6 和 PMS2 等蛋白。DNA 复制过程中偶尔会出现小 DNA 错配错误，可以被这些蛋白识别后剪切，并合成新链进行修复。

整个基因组有超过 100000 个被叫作「微卫星」的短串联重复序列区域，复制过程中易于滑动出现错误，因此非常依赖于 MMR 系统修复。

上面 4 个蛋白出现异常时，引起 MMR 缺陷（deficient MMR, dMMR），不能发现和修改微卫星复制错误而造成弥漫的微卫星不稳定（microsatellite instability, MSI）。虽然大部分微卫星位于非编码区，但是错置的突变会导致移码突变，引起肿瘤相关基因出现异常，进而诱导癌症发生。

高度 MSI（MSI-H）在大约 15% 的 CRC 中起决定作用，此外，MSI-H 也可导致子宫内膜癌，卵巢癌，胃癌等其他肿瘤。

dMMR 常见于两种情况：一种是 MMR 基因的胚系突变，这种情况叫做林奇综合征（Lynch Syndrome），常在一个家族中恶性肿瘤遗传性聚集发生 [1]；更常见的则是 MMR 基因表观修饰失活引起的散发病例，通常伴有 CpG 岛甲基化表型（CpG island methylation phenotype, CIMP），50% 的病例同时具有 BRAFV600E 活化突变。反过来说，具有 CIMP 和 BRAFV600E 突变通常可排除林奇综合征 [2,3]。

由此我们看到，dMMR 临床意义上等同于 MSI-H，但在某些病例中，并不能同时检测到 dMMR 和 MSI-H。例如，MSH6 突变导致的 dMMR 引起 MSI 率较低，可能达不到诊断 MSI-H 的标准；而 MSI-H 阳性肿瘤偶尔来自于迄今未发现的 MMR 通路蛋白。因此，虽然二者的检测一致率很高，临床上也经常混为一谈，但并不能绝对地划等号 [4]。二 MSI/MMR 的检测方法

目前临床上主要采用两种方法检测 MSI/MMR：免疫组织化学法 (immunohistochemistry, IHC) 检测 MMR 异常蛋白，或聚合酶链式反应 (polymerase chain reaction, PCR) 检测 MSI。

IHC 主要是检测 4 个已知 MMR 蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2），如果 4 个蛋白中 ≥ 1 个不表达，肿瘤可能为 MSI-H[5]。IHC 便宜易行，但是有可能漏掉一些其他 MMR 蛋白引起的异常，而且由于肿瘤的异质性，整个肿瘤的评分有可能不一致。

PCR 通常对 BAT25，BAT26，D2S123, D5S346 和 D17S250 等位点进行检测。MSI 超过 30%（5 个位点中 2 个以上）为 MSI-H，少于 30%（1 个位点）考虑为微卫星低度不稳定（MSI-L），而没有不稳定则为微卫星稳定（microsatellite stability, MSS）[6]。PCR 是检测的金某某，能够更客观地评估功能性 dMMR 活性，但是对实验室条件要求高，价格相对昂贵。

IHC 和 PCR 法检测 MSI/MMR 的敏感性和特异性都很好，两种方法具有高度的一致性（＞95%）[7]。而新的检测方法——二代测序是不是可能更快速准确地检测整个基因组的 MSI，我们拭目以待。

三 MSI/MMR 的意义

MSI/MMR 对于多种肿瘤的诊断、预后判断以及治 内容过长，仅展示头部和尾部部分文字预览，全文请查看图片预览。 %。因此，2017 年 FDA 批准 K 药用于标准化疗后进展的 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者以及治疗失败后的转移性 MSI-H/dMMR 实体瘤患者中 [12]。另一种免疫药物，纳武单某某在多重耐药的 MSI-H/dMMR mCRC 患者中也获得了 32% 的反应率，O 药也在同一年被加速批准用于 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康进展后治疗 [13]。

四 结语

现有证据表明除了筛查肿瘤遗传风险和指导 CRC 等肿瘤的治疗外，MSI/MMR 检测可以使所有可能存在 dMMR 状态的肿瘤患者获益，因此已经日益成为一个泛肿瘤生物标志物，值得引起重视。

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