神经氨酸酶检测及抑制剂
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神经氨酸酶检测试剂盒
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神经氨酸酶抑制剂
1.1.1 2-脱氧-2,3-脱氢-N-乙酰神经氨酸（DANA）
唾液酸（N-乙酰神经氨酸）是最早用于设计唾液酸酶抑制剂的模板。DANA 是唾液酸的重要衍生物，存在于正常人的尿液、血清和唾液中。DANA 的化学结构与唾液酸酶活性位点空间结构相匹配，进而模拟唾液酸酶催化化学反应过程中的底物过渡态，与唾液酸酶结合后抑制其酶活性。DANA 是经体内实验证实比较有效的一个广谱的唾液酸酶抑制剂。DANA 可以抑制流感病毒 A 和 B、副流感病毒2、霍乱弧菌、尿素杆菌、产气荚膜梭杆菌等病原微生物的唾液酸酶活性。早期由于DANA 对流感病毒的唾液酸酶抑制作用弱且特异性低，因而它的使用逐渐受到限制。但最近的研究发现 DANA 对产气荚膜梭菌和肺炎球菌等细菌表现出高抑制效能，这揭示着 DANA 可能成为治疗炎症性疾病的重要候选药物。
1.1.2 Siastatin B（SB）
Siastatin B（SB），一种从链霉菌属（Streptomyces spp）中分离出的广谱唾液酸酶抑制剂，是一种特殊的 6-乙酰氨基-3-哌啶羧酸酯，其结构类似于唾液酸（N-乙酰神经氨酸）。SB 具有广谱的抑制作用，能抑制细菌唾液酸酶（半抑制浓度 IC50约为 27-80μM）、病毒唾液酸酶（IC50 约为 10μM）及动物组织细胞的唾液酸酶活性IC50约为 0.99-3.60 mM）。目前对 SB 的研究较少。
1.1.3 扎那米韦（Zanamivir，GG167，商品名 Relenza）
在 DANA 的结构基础上，用胍基或者氨基取代了 DANA 的 4 位羟基基团后，即 4-胍基-4-脱氧 DANA，其分子结构与唾液酸酶的活性中心更加契合，并具有了更好的抑制效果。后来，该化合物被葛兰素史克正式命名为扎那米韦，并且成为了被美国食品药品监督管理局批准的第一个上市抗流感药物。虽然扎那米韦可以抑制流感病毒的复制，但其抑制作用较弱且特异性不高 。此外，由于扎那米韦物理化学性质不利于生物体吸收，因而该药物生物利用度低，给药途径单一，患者顺应性较差。
1.1.4 奥司他韦（Oseltamivir，GS4104，商品名 Tamiflu，达菲）
在扎那米韦的基础上，根据唾液酸酶天然底物的分子结构及唾液酸酶催化中心的空间结构进行合理药物设计，使用构型相近的环己烯环来代替过渡态氧摀离子，设计、合成了一系列环己烯类唾液酸酶抑制剂——奥司他韦，并于 1999 年正式上市。研究证实，奥司他韦对流感病毒唾液酸酶的亲和力是人类同类酶的亲和力的100 万倍左右，并且其绝对生物利用度较高。奥司他韦对甲型和乙型流感病毒均有效，不易耐药，可口服，患者耐受性较好，已作为流感治疗的首选药物在全球广泛应用。
1.1.5 帕拉米韦（Peramivir，RW J-270201）
Chand 等人以环戊烷为母环进行设计合成了一类新型的唾液酸酶抑制剂，并在修饰环戊烷的侧链后研发出了帕拉米韦。进一步研究发现，帕拉米韦对唾液酸酶的抑制活性要远远高于正式上市的扎那米韦和奥司他韦。然而，由于帕拉米韦结构中含有胍基基团，化合物的极性相对较大，导致了其口服生物利用度低，在抗流感的Ⅲ期临床试验中得到的临床效果并不理想。
1.1.6 拉尼米韦（Laninamivir octanoate，CS-8958）
由日本***开发的唾液酸酶抑制剂拉尼米韦（Laninamivir）及其辛酸酯前药辛酸拉尼米伟（Laninamivir octanoate，CS-8958）可用于治疗甲型和乙型流感病毒引起的感染，对耐受奥 内容过长，仅展示头部和尾部部分文字预览，全文请查看图片预览。 nol，lphaseollin， eryvarin D，calopocarpin，erysubin D，erysubin E，cristacarpin， sophorapterocarpan A， erystagallin A。这些化合物对来自产气荚膜梭菌的唾液酸酶均可以表现出显著的抑制作用，IC 50 值为 1.32 至 77.10 μM 范围之间。相比之下，化合物 lphaseollin 和 erysubin D 表现为竞争性抑制剂并且显示出较低的效力（IC50为 26.39-33.55 μM）。erysubin E 为最有效的非竞争性抑制剂，IC50值为 1.30 ± 0.12 μM。
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