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第四节 设备的清洁验证

关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。

考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。

设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。

所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。

设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。

一、设备清洁验证中常用的术语

人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。指一个没有药理学和毒理学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。

允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。

活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。 API 在工艺制造过程中产生，如：

①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他生物工艺；④从自然资源上分离或取得；⑤其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。

二、验证设计

在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。

清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进行测试。另外可根据日常使用的需要，增加一些其他项目的测试，如清洁剂、酸液、溶剂、消毒剂等残留量的测试。

大部分企业在设备清洗中使用的清洁剂是水(包括饮用水、纯化水和注射用水)，原因之一就是使用化学清洁剂要作清洁剂残留量的测试，从而增加清洗的难度。

制造部门在设备清洁程序中任何关于清洁剂、溶剂、添加剂的改变必须填写变动控制表，得到批准后执行。

并非所有的设备清洁验证需做活性成分APl 的测试。根据APl 是否在特殊的清洁剂或溶剂中溶解而使设备难以清洗的程度来对APl 的浓度作出评价o APl 允许浓度可根据公式来计算，如果人体接触剂量限度SEL 太低无法达到时，可用替代基质来覆盖所有的产品。

(一)验证次数

①必须经过连续3 次成功的试验。若能证明活性药物和清，洁剂的残留物均在可接受限度内，清洁验证方可认为是成功的。清洁验证过程中清洁设备的用水必须符合相应法规的测试要求(如注射用水、纯化水标准等)。清洁后设备的表面应均无肉眼可见的产品、溶液或清洁残留物的痕迹。若水在设备表面形成一层均匀的膜时，则可认为表明该设备已清洁干净。

②对新产品进行评估，决定是否需要额外的清洁验证研究项目。假如该新产品证明是最难以清洁的和在使用同一设备的所有产品基质中允许残留浓度ARL 是最低的物质，那么在前3 批产品试验中必须要对设备清洁程序的验证进行评价。

(二)清洁验证可接受标准

3 次连续的验证中所收集的样品测试结果，必须都符合允许值。

1．棉球擦拭取样法

(1)对非专用设备 与产品接触的设备表面上取得样品必须符合活性成分APl 和清洁剂的允许残留浓度ARL。

(2)对专用设备 只需对清洁剂的允许残留浓度ARL 进行测定。现在许多企业都使用专用设备(如箱型BIN 混合机，可以配备许多BIN)来生产，以减少设备清洁验证的次数和难度。

(3)允许残留浓度ARL 的计算

ARL＝SEL·VSF(验证安全系数)式中，SEL 是指1d 内1 个病人在服用1 种药物时，另1 种药物的残留物在该药物中的最大允许量。

2．冲洗水取样法

对非专用设备

最后一次冲洗水中的活性成分APl 浓度必须小于等于根据SEL 计算出来的允许残留浓度ARL 值。

最后一次冲洗水中清洁剂(溶剂)的浓度必须小于等于药物评价部门规定的允许残留浓度ARL 值。

对专用设备 最后一次冲洗水中清洁剂(溶剂)的浓度必须小于等于药物评价部门规定的允许残留浓度ARL 值。

允许残留浓度ARL 的计算(一般用于容器、贮罐设备的清洗)

ARL＝SEL·VSF(验证安全系数)

3.微生物测试

当产品放行时需做微生物分析，其使用的设备在清洁验证时需在与产品接触设备的表面进行微生物取样及测试。棉签擦拭法的合适标准一般为＜100CFU／10in2(2in×5in，lin=0.0254m)或＜100CFU／65 cm2(5cm×13cm)。

三、设备清洁验证步骤

根据清洁程序的规定和要求或事先设定一个程序对设备进行清洁，应对整个清洁过程作详细的记录，记录的内容应包括：进行清洁验证设备的图纸(应在图纸上标出取样点)，设备一览表(包括设备名称、厂商、能力、型号和序号等)，清洁过程中的各项参数，清洁后的检查情况。设备清洁完成后则应根据要求进行取样。

1．决定各药品中最难清洁物质

对于有多个活性成分的药品(如多组分药品、复方制剂)，以最难溶解的活性成分作为最难清洁物质。

2．确定ARL 值

根据资料或对比各药品活性成分(也是最难清洁的物质)，计算ARL 值。

3．非专用设备的清洁

如某一设备是非专用设备，各种产品在生产过程中均使用，测试要求包括：

设备清洁后的目检；

对选定药品某个活性成分残留物的测试；

微生物测试。

4．决定设备使用后至清洁的周期

若验证中确定最大周期是72h，那么验证试验所选择的周期必须应用到日常正常的设备清洁程序中，除非有新的验证加以更正。

5．设备的干燥、贮存和微生物测试

最后清洗后，应根据贮藏条件对设备进行干燥，以防止微生物生长。干燥和贮存的程序必须与验证测试条件一致。

选择最难清洁部位并以此作为取样点。

清洁后的设备贮存方法须能防治污染(例如置于密闭处)。

6．分析测试方法

测试仪器对API 残留物必须有足够的灵敏度，能够测量所研究化学实体的ARL的浓度。

测试(检验)方法必须经过验证。

7．决定取样方法

在验证前预先制订取样计划，根据提供的设备图纸来确定取样的位置，设备取样一般在设备表面目检后，采用棉签法或水冲法来进行。如果目检过程中发现设备表面不清洁，则随后的取样就不必进行了。明显的污染说明此清洁程序不能对设备进行充分的清洁，故在继续进行验证前必须重新对清洁程序进行评估和修正。

用棉签法采集样品时，设备的表面系指设备与药物接触的表面，取样点应是设备的主要部位，且应从设备与药品接触的表面中最难清洁的部位取样。设备的取样点一般不得少于3个。若此设备是小型设备且取样点具有代表性的话，则可以减少取样数量。若设备的某些表面并不接触药品，但可能会对产品造成潜在的污染，则也可以加以取样。

当有些设备表面不可能或不适合用棉签取样时，可采用水冲洗法进行取样。水冲洗法的水样不是取自为清洁而冲洗设备的最后用水，而是在设备清洁结束后，用于冲洗设备表面并收集起来的用于样品分析的水。冲洗水的用量应能足以使设备所有表面得到润湿并提供足够的量以便进行分析测试。用作冲洗水的注射用水或纯化水应事先取样，以便进行对照分析。

棉签法的要点如下。

据设备情况决定试验中的取样方法，一般设备表面用棉签取样。

假设产品残留物在设备表面分布均匀，所有取样点的测试结果不大于ARL。

棉签取样点应代表整个清洁的设备表面，并以最难清洁部位为取样点。在验证方案中应图示设备取样点位置。

棉签样只能从接触产品的设备表面取得。

棉签样的面积是65cm2 左右。

取完样的棉签应放入10ml 的溶剂中并盖紧盖子。

8．清洁验证监控

(1)准备设备简图 为需要进行清洁验证的每个设备准备图纸，并标出棉签取样的位置。

(2)准备设备一览表 列出设备(包括自动清洗设备和周转容器)名称、厂商、能力、型号和序列号。

(3)记录清洗循环参数 应尽量使有关自动清洁的各项变量标准化，尽可能加以控制并测量，并记录以下参数(包括设定值和实际值)：

设备使用后的“清洗”周期；

为进行清洁而引起的设备拆除程度；

预洗参数(例如弄湿、刮除、浸泡时间，温度，溶液，用量等)；

每一清洁阶段的水质(饮用水、热水、纯化水等)；

洗涤时水的压力和流量、水温、水量、洗涤时间；

每一冲洗阶段重复的次数；

水冲洗的方法(例如电动喷射、浸没、手工擦洗、其他)；

喷淋头的数量和类型；

冲洗水的质量；

冲洗水的压力或流量、水温、水量、冲洗时间；

冲洗水的排水方法；

冲洗的次数；

干燥方法(例如压缩空气、自然干燥、加热)和条件(例如在环境控制区、层流下)；

贮存时间；

贮存条件(例如洁净度100 000 级)。

注：设备手工清洗的程序和操作参数可根据实际情况尽可能详细地记录下来，表2－35是某一设备手工清洁验证记录表。

设备手工清洁程序完成后，今后日常的清洗操作必须遵循已验证的规则。所有的操作参数如介质、压力、温度、用力大小、阀门开启度等必须大于验证时的参数。或者在拟定验证方案时，将验证时的操作参数设定得比日常操作时某某，如最终冲洗水的水温平时为65℃，那么验证时可设定为55℃。

9．分析测试的要求

对于制造一个单一产品的专用设备，若在清洁过程中使用清洁剂的话，则验证分析时必须进行清洁剂残留物的测试；若产品放行前要进行微生物分析的话，则设备清洁后应立即取样，并进行微生物测试；对于制造多类产品的非专用设备，还必须增加活性药物残留量的测试。

最具活性的产品或最难清洁的产品应被视为“最恶劣条件”，用其代表所有产品进行清洁验证。若某设备生产的产品中既有最具活性，又有最难清洁的原料或成分，则取其中 ARL值比较低的产品作为清洁验证的代表产品。当某一设备要用于新产品生产时，一般需对新产品进行清洁验证，而对于那些具有高毒性的产品则应单独进行清洁验证。

四、清洁验证失败的调查

若清洁验证的最后测试结果证明验证未达到合格标准而失败的话，则应对验证过程进行全面的调查，以查清造成失败的真正原因，然后根据失败的性质采取相应的措施。对于与验证过程无关的、有明显原因的失败(诸如机器故障、动力故障、分析错误等)，这次试验可不作为整个验证的一部分，但这个失败的记录应收集在验证报告中，并且这个失败并不证明早先试验的无效。对于与验证有关的失败(诸如清洁过程未按规定的清洁程序进行)或无明确原因的失败(如没有明显理由)，则必须重新进行连续3 次的试验。这次失败应有记录，但不必归人验证档案中。

五、清洁程序的制订

要进行清洁验证，首先必须对有关设备制订相应的清洁程序，然后根据此程序进行设备的清洁，再通过取样和测试分析对此程序加以验证，或根据已有的清洁SOP 作验证。清洁程序应包括以下内容。

1．清洁周期的确定

生产部门根据生产的需要，制订设备使用结束和清洁的周期。根据实际作业情况，清洁周期的确定一般需考虑以下几个因素：

①连续进行数批同品种产品或中间体的生产后；

②更换不同品种产品或中间体生产时；

③设备经过重大检修后；

④突发事件的发生使设备受污时；

⑤设备闲置超过一定时间且又需重新启用时。

在进行设备清洁验证的过程中也应按此周期实施清洁工作，且在清洁验证通过后，正常生产过程中的设备清洁周期应不大于此时间。

2．清洁部位的确定

用于药品生产的设备根据其生产产品相同与否，可分为专用设备和非专用设备。所谓专用设备即指那些用于生产同一类产品的设备；而非专用设备则指那些用于制造若干不同产品的设备。一般而言，根据设备的用途、设备表面的类型和特征以及设备的结构来确定设备的待清洁部位，以达到去除污染的目的。

3．清洁剂的选择

设备清洁程序中选择合适的清洁剂是尤为重要的，一般而言主要根据清洁剂本身不同的化学性质、去污能力、实验室的评估以及以往设备清洁的经验来确定清洁剂的类型。

4．清洁工具和场地的规定

清洁程序中应注明清洁过程中所使用的工具，诸如抹布、刷子等的类型；清洁的场地也要明确，一般采用就地清洁和专用场所(清洁间)清洁两种方法。

5．清洁参数的确定

清洁程序中必须对整个清洁过程中设备的拆装操作有详细的描述；清洁过程中的技术参数应尽可能使有关手工清洁的各项变量标准化，而这些技术参数的确定应尽可能便于测量控制和记录。这些技术参数一般应包括下列内容：清洁前预处理(刮除或浸泡)，参数(例如时间、温度、溶剂、用量等)，清洁用水的质量标准，持续洗涤时间，洗涤水的压力、流量、温度和用量，洗涤的次数，所使用溶剂的名称、浓度和用量，所使用清洁剂的名称、浓度和用量，

水洗的方法(例如电动喷射、浸没、手工洗涤等)，冲淋水的质量，冲淋持续时间，冲淋水的压力、流量、温度和用量，冲淋的次数，冲淋的方法，手工清洗用力大小等。根据设备的不同，清洁操作的顺序、方法和要求也不尽相同。这些都应在各自清洁程序中作明确而详细的描述。

6．设备的干燥和贮存

清洁结束后应对设备进行干燥以防止微生物的生长。设备的干燥一般可采用洁净的压缩空气吹淋、自然干燥或加热干燥等方法。清洁干燥后设备的贮存方法须能防止污染，须明确贮存时间和贮存条件(例如贮存室的洁净度和温度、湿度要求等)。

7．清洁后的检查

设备的整个清洁工作完成后应对清洁工作进行检查，可采用目检的方法。检查的内容包括：①设备内、外表面清洁情况的判定，尤其应仔细检查那些关键部位和难以清洁的部位；

②清洁记录是否及时、完整、清晰和规范；③清洁后的设备是否有“已清洁”的状态牌。清洁检查结束后，检查者应在检查记录表上签名认可。若在检查中发现清洁没有达到要求，则应重新对设备进行清洁。

六、验证报告的完成

清洁验证结束后，各验证部门应将自己负责部分的验证数据和资料汇总，并起草相关部分的报告，然后交验证部统一汇总，对每一部分加以复核，在此基础上起草一份完整的验证报告，送交验证委员会审批。一份完整的清洁验证报告应包括验证方案、清洁程序、设备一览表、清洁参数、分析测试数据、验证总结等内容。

七、验证报告的审查和批准

验证委员会应按照相应的标准对验证报告中所列的各项技术参数、验证过程和测试分析结果逐一加以审查，以确保所实施的清洁验证对正常生产过程中的设备清洁和质量控制具有可重复性。若提交的验证报告符合规定的要求，则应签署验证合格报告以正式批准该清洁验证项目的通过。

生产部门在收到清洁验证合格证后，可根据验证的技术参数和清洁程序制订详细的清洁操作规程SOP，并进行全面的培训，以确保验证过程中所使用的程序能切实得以执行。

第二章清洁验证

第一节 概 要

在药品生产的每道工序完成后，对制药设备进行清洗是防止药品污染和交叉污染的必要手段。产品生产后，总会残留若干原辅料和微生物。微生物在适当的温湿度下以残留物中的有机物为营养可大量繁殖，产生各种代谢物，从而大大增加残留物的复杂性和危害程度。显然，如果这些残留的原辅料、微生物和其代谢产物进入下批生产过程，必然对下批产品产生不良影响。因此，必须通过清洗将这些污染源从药品生产的循环中除去。严格地讲，绝对意义上的、不含任何残留物的清洁状态是不存在的。在制药工业中，清洁的概念就是指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。通过有效的清洗，可将上批生产残留在生产设备中的物质减少到不会影响下批产品疗效、质量和安全性的程度。由于有效的清洗除去了微生物繁殖需要的有机物，创造了不利于微生物繁殖的客观条件，便于将设备中的微生物污染控制在一定水平。设备的清洁程度，取决于残留物的性质、设备的结构、材质和清洗的方法。对于确定的设备和产品，清洁效果取决于清洗的方法。书面的、确定的清洗方法即所谓的清洁规程，应包括清洗方法及影响清洁效果的各项具体规定，如清洗前设备的拆卸、清洁剂的种类、浓度、温度、清洗的次序和各种参数，清洗后的检查或清洁效果的确认等以及生产结束后等待清洗的最长时间及清洗后至下次生产的最长存放时间等。设备的清洗必须按照清洁规程进行。各种版本的GMP都规定必须对清洁规程进行验证。清洁验证就是通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。

验证结论的准确性与完整性，是验证的核心。验证的方法学是保证验证结论完整可靠的关键。从方法学上考虑，科学、完整的清洁验证一般可按以下几个工作阶段依次进行(图3－1)。

1．开发阶段

根据产品性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定清洁规程，对清洁人员进行操作培训。

2．方案准备阶段

对生产设备进行详细考察，确定有代表性的，难清洁的部位作为取样点；计算设备的内表面积；根据产品的相关性质选定某种物质作为参照物质，确定清洁后允许的最大残留量为

合格标准，验证中通过检验其含量确定设备清洁的程度，必要时还要考察清洁的残留量；根据验证共同要求制订并批准验证方案；开发验证有关取样方法和检验方法，以保证数据的准确性。在验证开始前需对有关人员进行培训。

3．方案实施阶段

按照批准的验证方案开展试验获取数据，评价结果，得出结论。如验证的结果表明清洁程序无法确保设备清洁达到预定标准，则需查找原因、修改程序并重新验证，直至结果合格。

4．监控及再验证阶段

对已验证并投入运行的清洁方法进行监控，对清洁方法的变更实行变更管理，根据监测的结果来看各种生产活动中，所采用的清洁方法能达到的实际效果，以确定再验证的周期进行再验证。

第二节 清洁方法的制订

一、清洁方式

工艺设备的清洁，通常可分为手工清洁方式和自动清洁方式，或两者的结合。手工清洁方式的特征是主要由人工持清洁工具，按预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程度，直至清洁完成。常用的清洁工具一般有能喷洒清洁剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。

清洗前通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到专门的清洗场所。自动清洁方式的特点是由自动化的专门设备按一定的程序自动完成整个清洁过程的方式。通常只要将清洗装置同待清洗的设备相连接，由清洗装置按预定的程序完成整个清洁过程，整个清洁过程通常不需要人工检查已清洁的程度，乃至干预程序的执行。这两种主要的清洁方式在实际生产中应用很广，清洁方式的选择应当全面考虑设备的材料、结构、产品的性质、设备的用途及清洁方法能达到的效果等各个方面。举例来说，如果设备体积庞大且内表面光滑无死角；生产使用的物料和产品易溶于水或一定的清洁剂，这种情况下比较适合采用自动或半自动的在线清洗方式：

清洁剂和淋洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经待清洗设备的管道，或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备内表面从而达到清洗的目的。大容量注射剂的配制系统多采用这种方式。如果生产设备死角较多，难以清洁，或生产的产品易某某在设备表面、易某某，则需要进行一定程度的拆卸并用人工或专用设备清洗。大容量注射剂的灌装机、小容量注射剂的灌装机、胶囊填充机及制粒机、压片机等一般都可采用采用人工清洗方式。

不管采取何种清洁方式，都必须制定一 内容过长，仅展示头部和尾部部分文字预览，全文请查看图片预览。 用量都在几十克或更多，故按此计算的特殊部位残留物限度远大于10μg／cm2，可统一采用10μg／cm2 的限度。

(3)表面微生物限度 不超过1CFU／25cm2。

五、取样工具

普通取样瓶 500ml、无菌取样瓶500ml、普通药签(15cm)、无菌药签(15cm)、带螺旋盖试管(15cm)、带螺旋盖无菌试管(1Scm)。

六、取样溶剂

注射用水。

七、检验仪器

HP 公司HPLC 仪，检测器为荧光检测器。

八、取样和检验方法

按 SOP××××进行。擦拭取样方法和检验方法已验证，见验证报告R×××。

九、取样位置(图)

略。

十、取样计划

在生产 12％氨基酸注射液后按清洁规程实施清洁。

在清洗进行到最终淋洗将结束时按取样位置图的指示用普通取样瓶取两瓶各500mi 淋洗水，用无菌取样瓶取两瓶各500ml 淋洗水。取微生物样品时注意避免取样造成的污染。

清洁完成后按擦拭取样位置图的指示取表面残留物样和表面微生物样，应先取微生物样，后在邻近位置取残留物样。

样品应及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称与批号及取样目的。

填写取样记录表。(略)

验证试验应连续进行3 次。

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