髓系肿瘤克隆演变的研究进展

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重庆医学２０１５年ｉ１月第４４卷第３１期　４４４３　［２３３　Ｆｏｒｎｅｒ　Ａ，Ｇｉｌａｂｅｒｔ　Ｍ，Ｂｒｕｉｘ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｔｒｅａｉｍｅｎｔ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒ—　Ｅ２５３　Ｚｈｕ　ＡＸ，Ｒｏｓｍｏｒｄｕｃ　Ｏ，Ｅｖａｎｓ　ＴＲ，ｅｔ　ａ１．ＳＥＡＲＣＨ：ａ　ｍｅｄｉａｔｅ—ｓｔａｇｅ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａＩ－Ｊ］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃｌｉｎ　ｐｈａｓｅ　ｌｌＩ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｏｎｃｏ１，２Ｏ１４，１１（９）：５２５－５３５．　ｔｒｉａｌ　ｏｆ　ｓｏｒａｆｅｎｉｂ　ｐｌｕｓ　ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　［２４］Ｆｉｎｎ　ＲＳ，Ｐｏｏｎ　ＲＴ，Ｙａｕ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　Ｉ　ｓｔｕｄｙ　ｉｎｖｅｓｔｉ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａｌ－Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２０１５，３３（６）：　ｇａｔｉｎｇ　ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｓｏｒａｆｅｎｉｂ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　５５９－５６６．　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，　２０１３，５９（６）：１２７１－１２７７．　（收稿日期：２０１５－０７—１２修回日期：２Ｏ１５—０７—２４）　 · 综　述 · ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１～８３４８．２０１５．３１．０４４　髓系肿瘤克隆演变的研究进展　苟　阳，杨武某某，杨　程综述，彭贤贵审校　（第三军医大学新桥医院血液科，XX ４０００３７）　［关键词］髓系肿瘤；克隆演变；综述　［中图分类号］　Ｒ５５１．３　［文献标识码］　Ａ　［文章编号］　１６７１—８３４８（２０１５）３１—４４４３—０３　血液系统肿瘤包括髓系和淋系两大类，最常见的髓系肿瘤　有骨髓增殖性肿瘤（ｍｙｅ１ｏｐｒｏ１ｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ｎｅｏｐｌａｓｍ，ＭＰＮ），骨髓　增生异常综合征（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＤＳ）和急性髓系　白血病（ａｃｕｔｅ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）等。环境、年龄、机体本　身等因素作用使得细胞的分化阻滞、异常增殖发生在机体造血　的不同阶段，引起不同血液系统肿瘤亚型的产生。近年来，随　着二代测序　］，单细胞分析技术［　，基因芯片，基因表达谱分析　等基因分析技术及异种移植技术等动物实验技术０　的成熟应　用，肿瘤细胞的基因特征、基因表达变化过程和致病特征已经　越来越清晰。关于肿瘤基因相关致病机制的研究主要有肿瘤　干细胞（ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ，ＣＳＣ）Ｅ４］和克隆演变理论＿５］，本文将重　点阐述克隆演变理论在髓系肿瘤发病机制中的应用。　１克隆演变理论基础　Ｎｏｗｅｌｌ＿６　在１９７６年首先提出肿瘤是由多步骤的体细胞突　变形成，经过不断克隆选择的一个进化的过程，以后的众多研　究也证实了这一点［７－８］。细胞在不断的分裂过程中，都有可能　发生基因突变，发生突变的细胞与未发生突变的细胞对环境的　适应能力不一样，适应力强的细胞优势生长，某种基因突变赋　予细胞的生存优势可用适应度值定量，适应度值越大，越利于　细胞生长。Ｂｏｚｉｃ等　用公式估计当肿瘤中某种突变的适应度　大于０．４％时，这个突变即为主导突变，其余的为过客突变。　同一个细胞克隆具有相同的生长能力，细胞生长过程中多个主　导突变的系列出现则可能产生多个细胞克隆群体。若最终的　细胞克隆依次来源于相同的母细胞，则为线性克隆演变模式；　若来源于不同的母细胞，则为分支某某式。　移植的成功首先证实了造血干细胞（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ，ＨＳＣ）的存在，造血也自此被描述为是由ＨＳＣ不断分化、　发育、成熟为各系的造血前体细胞及各阶段的成熟细胞的过　程。在造血过程中，若随机发生的某种突变在某种环境中的适　应度值大，则可能导致某个克隆群体的过度生长。当这种基因　突变发生在仅有增殖能力（如成熟细胞）的细胞上时，这些突变　将随着细胞死亡而丢失；但如果该种基因突变能使细胞的自我　更新能力增加或发生在有自我更新能力的细胞上（如ＨＳＣ和　造血前体细胞），则具有突变的细胞群体会不断壮大，正常细胞　群体不断缩小，最终导致肿瘤形成。　２髓系肿瘤的克隆演变　二代测序可通过ＶＡＦ值Ｅ”］及Ｍｉｌｌｅｒ等［１　分析方法直接　判断样本中的细胞克隆数，通过细胞表面标志分离特定的细胞　类型结合体外培养单克隆技术，单细胞技术等对初诊与复发　的、慢性与急性的髓系肿瘤，以及ＭＤＳ与ＡＭＬ前后的样本基　因组进行比较分析等，都可得到肿瘤的克隆演变情况，更多的　遗传学上的克隆分析方法也在越来越多地应用到肿瘤的研　究中Ｅ　。　２．１髓系肿瘤的克隆结构在各种髓系肿瘤中，ＡＭＬ平均基　因突变数最多，ＭＤＳ次之，ＭＰＮ最少，分别约为１３．０、１．８、０．６　个突变／样本＿１　。基因突变随着细胞分裂而发生，众多的基　因突变类型决定了最终肿瘤多克隆的存在（不同的细胞克隆基　因突变类型不一样）。克隆结构最复杂为ＡＭＬ，ＭＤＳ次之，　ＭＰＮ最简单。２００个ＡＭＬ患者中超过５Ｏ　有１个主克隆和　１～３个亚克隆＿１　；在３１３个具有２个以上突变的ＭＤＳ患者　中，６２　的患者为单克隆，３４　有亚克隆存在＿ｌ　；大部分ＭＰＮ　患者只有１个基因突变，为单克隆的存在　１　。　２．２髓系肿瘤的克隆演变模式　在多克隆存在的情况下，　ＡＭＬ、ＭＤＳ和ＭＰＮ均有线性克隆演变模式和分支模式。有　研究证明１个ＭＤＳ患者中仅存在线性模式ｌ＿１　。在６个双克　隆ＭＤＳ中，３个样本中ｃＤ３４一细胞的基因突变与ＣＤ３４１。细胞　的突变相同，说明这些ＣＤ３４细胞由突变的ＣＤ３４　细胞来源，　而另外有３个则不是，证明线性模式与分支模式均存在ｌ＿１　。　在８个具有多基因突变的ＭＰＮ中，４个为线性模式，４个为分　支模式，且其基因突变克隆演变图可以被完整描绘出Ｅ１４］。　ＡＭＬ的转化与复发也与克隆状态有关。对７个ＭＤＳ和转化　的ＡＭＬ比较说明ＡＭＬ的转化与１个亚克隆的过度生长有　关口　。ＡＭＬ复发后与复发前对比分析说明ＡＭＬ的复发可　能为主要克隆增加额外突变，或亚克隆增加突变进展　导致［１　９－２１］。　２．３髓系肿瘤的克隆演变原因及发病机制　不同的突变基因　在不同环境下的不同增殖优势导致不同的肿瘤克隆形成。多　克隆结构的存在取决于多种优势基因突变类型的先后出现，若　突变赋予的细胞的生长优势强，则细胞倾向于线性增长模式，　若２个基因突变赋予细胞的生长优势都不是很强，则可能导致　作者简介：苟阳（１９９１一），检验技师，本科，主要从事血液病分子诊断研究。　４４４４　重庆医学２０１５年１１月第４４卷第３１期　分支结构的产生　］。通常不能事先知道某种基因突变在某种　环境中赋予的细胞的增殖优势有多大，但可以通过肿瘤的克隆　结构与相应突变基因的功能推测这些基因突变的作用大小。　２．３．１　具有决定性意义的基因突变　极小部分髓系肿瘤有特　异的基因突变，如ＢＣＲ—ＡＢＬ、ＡＭＬ１一ＥＴＯ、ＭＬＬ—ＡＦ９、ＮＵＰ—　Ｈ０ｘＡ９、ＰＭＬ—ＲＡＲａ，对于这些肿瘤和基因研究最为清楚。　将含有这些特定基因突变的细胞植入免疫抑制的小鼠体内能　直接诱导小鼠类似人类相应白血病的产生＿２　］，这些特定的　基因突变往往决定着细胞重要的生化反应过程。而直接诱导　小鼠白血病产生的具有特定基因突变的细胞类型可以是　ＣＤ３４　ＣＤ３８一的细胞 ¨２　，也可能是ＣＤ３４　ＣＤ３８　和ＣＤ３４细　胞，或者它们的混合物　，说明即使是一些很关键的基因突变　也不是单独存在于ＨＳＣ上就能引起白血病，还需要后期突变　和后期细胞的参与。小鼠模型中２个基因突变比单个突变能　更快更高地植入引起ＡＭＬ的产生＿２　，持续缓解患者体内　ＡＭＬ１一ＥＴＯ持续存在，但需要其他基因的参与才能引起发　病ｌ３　，这些事实也说明了上述观点。但是这些肿瘤的克隆结　构一般都比较简单。　在慢性髓系白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＣＭＬ）和　ＡＭＩ＝Ｍ３中，ＢＣＲ—ＡＢＬ和ＰＭＬ—ＲＡＲａ的突变均发生在ＨＳＣ　上＿２　。可以推测，由于ＰＭＬ—ＲＡＲａ基因的表达对早幼粒细胞　的分化阻滞影响较大，故最终肿瘤中有大量早幼粒细胞异常的　克隆群体；而ＢＣＲ—ＡＢＬ基因的表达对细胞的分化阻滞影响不　大，而可以促进各阶段粒细胞的过度增殖，故最终肿瘤中各阶　段粒细胞数都特别多。　２．３．２克隆演变基因改变的出现顺序大部分的白血病无法　由基因突变的细胞直接诱导产生，一个患者常具有多种不太特　异的基因突变类型，髓系肿瘤基因突变类型根据功能大概分为　几大类 ¨１　，信号途径成分：如ＡＢＬ、ＣＢＬ、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、　ＪＡＫ２、ＫＩＴ、ＬＮＫ、ＭＰＬ、ＰＤＧＦＲ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＳ；转录因子：如　ＣＥＢＰＡ、ＧＡＴＡ２、ＲＡＲＡ、ＩＫＺＦ１、ＲＵＮＸ１、ＥＴＶ６、ＮＰＭ１；表观　遗传学调控基因：如ＡＳＸＬ１、ＭＬＬ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＺＨ２、ＴＥＴ２、　ＳＵＺ１２、ＭＹＳＴ３、ＵＴＸ；抑癌基因：如ＴＰ５３、ｗＴ１、ＣＩ￣ＫＮ２Ａ；　剪接体成分：如ＳＦ３Ｂ１、ＳＲＳＦ２、Ｕ２ＡＦ１、ＺＲＳＲ２；其余少量分类　不是很明确。　同一功能类基因突变一般不同时出现，如信号途径突变的　基因常某某同时出现，但表观遗传学中ＡＳＸＬ１和ＥＺＨ２，ＴＥＴ２　等突变可同时出现；不同类基因突变常同时出现，信号途径基　因突变和表观遗传学基因突变、表观遗传学基因突变和剪接体　成分相关基因突变常同时出现，如ＣＢＬ／ＫＩＴ常出现在ＣＢＦ　ＡＭＬ中，ＤＮＭＴ３Ａ和ＦＬＴ３、ＮＰＭ１同时出现，Ｕ２ＡＦ１和　Ａｓｘｕ同时出现口　。　在众多的基因突变类型和突变细胞中，很重要的一点就是　寻找起始突变或早期突变。起始突变与白血病细胞克隆的演　变及后期突变的获得密切有关。具有一些重要的早期突变的　ＨＳＣ或前体造血细胞也被称为白血病前干细胞＿３。　。表观遗　传学相关突变是早期突变中比较重要的一种。（１）调节甲基化　状态的甲基化相关基因，如ＩＤＨ１／２，ＤＮＭＴ３Ａ，ＥＺＨ２，　ＡＳＸＬ　１作为早期突变出现的频率比较大＿３　；（２）在ＨＳＣ的基　因突变类型中，表观遗传学的改变速度比基因改变的速度要高　几个数量级＿３　；（３）ＣＰＧ的甲基化与去甲基化状态、组蛋白甲　基化、染色体构象改变等可直接广泛影响多种基因的表达；（４）　甲基化相关基因缺失的小鼠模型都表现出了细胞增殖能力增　强［３　］，这可以赋予突变细胞一个生存优势。　表观遗传学相关基因改变常为早期突变，但也可为晚期突　变，其余各类基因突变的出现顺序不十分明确。ＡＭＬ患者中，　ＦＬＴ３－ＩＴＤ常为晚期出现的突变，而ＮＰＭ１、ＴＥＴ２、ＳＫＰ２、　ＳＭＣＩＡ等可能为早期突变＿３　；ＭＰＮ中，ＴＥＴ２、ＤＮＭＴ３Ａ先　于ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变出现，ＩＤＨ１后出现，ＣＡＬＲ为早期突　变ｌ＿３　；ＭＤＳ患者中，ＳＦ３Ｂ１和ＧＡＴＡ２基因突变先于ＴＥＴ２和　ＥＺＨ２突变的出现　。　基因突变的出现是随机的，环境因素决定哪些基因突变可　以被选择保留，后出现的突变可被先出现的突变驱使产生，起　始突变尤为重要，而多克隆的出现源于每一步出现的突变的几　种可能性，决定总共需要几个这样的突变和可能的组合很　重要　。　。　３总　结　众多的肿瘤学研究证实肿瘤是一个符合达尔文自然选择　理论的一个多步骤进化演变过程＿５　］。在多种肿瘤中，髓系肿　瘤的基因突变数最少　，克隆演变过程也最简单。不同的突　变基因在不同环境下的不同增殖优势致使不同的肿瘤克隆形　成。突变基因对细胞生理生化特性影响大，相应肿瘤的产生将　有一个快速和简单的克隆演变过程，反之较复杂＿４　。起始于　ＨＳＣ上的某些个特异的基因突变如ＢｃＲ＿ＡＢＩ　ＰＭＩ，ＲＡＲＡ、　ＡＭＬ１一ＥＴＯ、ＭＬＬ重排等对细胞增殖分化影响比较大，与特　定的已知的髓系肿瘤亚型直接相关，且多为单克隆结构。　ＪＡＫ２突变、ＣＡＬＲ突变和ＭＰＬ突变可通过影响共同的ＪＡＫ—　ＳＴＡＴ信号途径来导致ＭＰＮ的形成ｌ＿４　，也多为单克隆结构。　大部分的ＡＭＬ及ＭＤＳ没有特异的基因突变，但多有前述五　大类基因突变中内容过长，仅展示头部和尾部部分文字预览，全文请查看图片预览。ｍｉａ：ａ　ｐａｒａ—　ｄｉｇｍ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｅｌｏｎａｌ　ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ？［Ｊ］．Ｄｉｓ　Ｍｏｄｅｌ　Ｍｅｃｈ，２０１４，７（８）：９４１－９５１．　［４３］Ｒａｍｐａｌ　Ｒ，Ａ１一Ｓｈａｈｒｏｕｒ　Ｆ，Ａｂｄｅｌ—Ｗａｈａｂ　Ｏ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅ—　ｇｒａｔｅｄ　ｇｅｎｏｍｉｃ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｃｅｎｔｒａｌ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＪＡＫ—ＳＴＡＴ　ｐａｔｈｗａｙ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍｙｅｌ０ｐｒ０１ｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ｎｅｏ—　ｐｌａｓｍ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１４，１２３（２２）：ｅ１２３—１３３．　［４４］Ｉｔｚｙｋｓｏｎ　Ｒ，Ｋｏｓｍｉｄｅｒ　Ｏ，Ｒｅｎｎｅｖｉｌｌｅ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｃｌｏｎａｌ　ａｒｃｈｉ—　ｔｅｃｔｕｒｅ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｅ　ｌｅｕｋｅｍｉａｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，　２Ｏ１３，１２１（１２）：２１８６—２１９８．　（收稿日期：２０１５—０７—０５修回日期：２０１５－０８—１６）　 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