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第 24 卷 第 4 期 圆园20 年 8 月 生命科学研究 蕴蚤枣藻 杂糟蚤藻灶糟藻 砸藻泽藻葬则糟澡 灾燥造援24 晕燥援4 Aug. 圆园20 窑新冠肺炎专栏窑 DOI：10.16605/j.cnki.1007-7847.2020.04.001 关于新冠病毒疫苗研发的思考 陈某某 (湖南师范大学 生命***, 中国湖南 XX 410081) 摘 要: 新冠病毒(SARS-CoV-2)疫苗能否研发成功引起全社会关注。目前, 大多数新冠肺炎病人可以自然康 复, 没有明确证据证明新冠病毒可以长期在体内潜伏, 而且康复的患者血清可以治疗新冠肺炎病人, 这些都预 示着新冠病毒疫苗研发可能会成功。另一方面, 新冠病毒疫苗研发也可能失败, 主要原因是疫苗可能引起抗体 依赖增强(antibody-dependent enhancement, ADE), 即疫苗诱导的抗体可能增强病毒的感染能力。另外, 疫苗也 可能引起免疫性肺损伤。当前, 疫苗的种类很多, 包括传统型的疫苗和新型疫苗。从理论上来说, 所有已经有的 疫苗种类和技术都可以尝试用在新冠病毒疫苗的研究上。 关键词: 新冠病毒; 灭活疫苗; 基因工程某某; 核酸疫苗 中图分类号: Q939.91, R373.1 文献标识码: A 文章编号: 1007-7847(2020)04-0259-04 Thoughts on COVID-19 Related Vaccine Research CHEN Ze (College of Life Sciences, Hunan Normal University, Changsha 410081, Hunan, China) Abstract: Whether the new coronavirus (SARS-CoV-2) vaccine will be successfully developed has attracted attention of the whole world. In general, most infected patients can clear the virus from their bodies and fi原 nally recover, and the convalescent plasma collected from recovered people has a therapeutic effect on se原 vere cases of COVID-19. These facts indicate that the viral infection can induce protective immunity in hu原 mans, and that vaccines would be successfully developed. However, there is a major concern that vaccina tion to the virus may cause antibody-dependent enhancement (ADE), which would result in failure of the vaccine development. And immune-mediated lung injury may be another concern about the virus vaccines. Nowadays, there are many types of vaccines, including traditional vaccines and novel ones. In theory, all types of vaccines and various methods can be tried in the research and development of 杂粤砸杂-悦oV-2 vaccines. Key words: SARS-CoV-2; inactivated vaccine; genetically engineered vaccine; nucleic acid vaccine （Life Science Research，2020，24（4）：259耀262） 新冠病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)疫苗能否研发成功是一 个既简单又复杂的问题。其能够研发成功的理由 有以下三点: 1) 大多数新冠肺炎病人可以清除体 内病毒(而 HIV 病人是无法清除体内病毒的), 自 然康复; 2) 目前没有明确证据证明新冠病毒可以 长期在体内潜伏; 3) 康复的患者血清可以治疗新 冠肺炎病人。通过采集部分新冠肺炎康复者血 浆, 国内已经成功制备出用于临床治疗的特免血 浆。患者接受特免血浆治疗后临床症状和体征明 显好转[1~2]。这些均预示新冠病毒疫苗研发可能会 成功。新冠病毒疫苗研发可能失败的主要顾虑是 疫苗可能引起抗体依赖增强(antibody-dependent enhancement, ADE)[3], 也就是说疫苗诱导的抗体 可能增强病毒的感染能力。有关 SARS 疫苗的研 究表明, 灭活的冠状病毒或全长 S 蛋白作为疫苗 接种后可能引起 ADE 或免疫性肺损伤[4]。如果没 有 ADE 现象, 大概率近期(可能明年初)会有新冠 收稿日期: 2020-06-28; 修回日期: 2020-07-06 作者简介: 陈某某(1964— ), 男, XX人, 教授, 主要从事病毒疫苗等方面的研究, E-mail: chenze2005@263.net。 260 生命科学研究 圆园20 年 病毒疫苗; 如果存在 ADE, 新冠病毒疫苗研发可 能长路漫漫。 理论上所有已经有的疫苗种类和技术都可以 应用在新冠病毒疫苗的研究上, 包括第一代传统 型疫苗(如灭活疫苗和减毒活疫苗)、第二代基因 工程某某以及第三代核酸疫苗(DNA 和 RNA 疫 苗)[5]。世界卫生组织(World Health Organization, WHO)官网已经备案的 100 多个新冠肺炎疫苗项 目就包含了这三代不同类型的疫苗。目前已有 16 个疫苗进入临床试验, 其中 5 个来自中国[6], 包括 两个中国生物***(简称“中国生 物”)旗下的灭活疫苗。这些疫苗大多还处于一期 安全性研究阶段, 少数疫苗关键的三期有效性研 究目前已在疾病流行国家开展。下面对几类主要 的疫苗类型的特点予以简单的介绍。 1 灭活疫苗(inactivated vaccine) 灭活疫苗属于第一代疫苗, 是当前世界范围 内最广泛使用的疫苗之一[7]。它是指使用化学灭 活剂将病毒灭活, 使它们失去感染性而制备成的 疫苗。作为传统型疫苗, 灭活疫苗使用历史长, 制 备工艺成熟, 在人类疾病的预防中起到了重要作 用。然而, 灭活疫苗在儿童、老年人、慢性病患者 等高危人群中提供的保护率可能相对较低; 适用 于疫苗生产的病毒株的制备和鉴定以及疫苗生产 工艺都比较复杂, 且周期较长; 疫苗保护效果受 制于疫苗株与流行株表面抗原的匹配程度。另 外, 在灭活疫苗生产中由于毒株具有致病性, 其 安全性问题也是一个挑战。 2 基 因 工 程 疫苗 (genetically engineered vaccine) 基因工程某某被称为第二代疫苗, 是指利用 分子生物学原理和技术, 将病毒基因片段(或表位 序列)克隆入合适的表达载体, 在体外表达病毒抗 原后经纯化制备而成的疫苗, 或用能够表达病毒 抗原的活的重组载体本身制成的疫苗。常见的基 因 工 程 疫 苗 包 括 重 组 亚 单 位 疫 苗 (recombinant subunit vaccine)、病毒样颗粒疫苗(virus-like parti原 cle-based vaccine)、活病毒载体疫苗(viral vectorbased vaccine)等。 2.1 重组亚单位某某 重组亚单位某某是指通过选择合适的表达系 统(如大肠杆菌、酵母、哺乳动物细胞或杆状病毒 等)表达病毒抗原蛋白(或其表位), 如新冠病毒的 S 蛋白或者受体结合域(receptor-binding domain, RBD), 并将纯化的表达产物按照一定工艺制备而 成的疫苗。由于其易于大规模快速生产, 且成本 低廉, 所以受到疫苗研发人员的青睐, 特别是在 大流行期间, 借助成熟的分子生物技术和生物发 酵技术, 即可在短时间内研制并生产出大量的疫 苗, 以满足大规模接种之需。目前, 基于不同靶抗 原的基因工程亚单位某某的有效性已经在多项研 究中得以证实[8]。 2.2 病毒样颗粒疫苗 病毒样颗粒(virus-like particle, VLP)是由病 毒的一种或多种结构蛋白(一般为衣壳蛋白)自行 装配而成的类似病毒粒子完整结构的空心颗粒。 多种病毒的结构蛋白, 如流感病毒的基质蛋白 M1、HIV 的核心蛋白 Gag、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)的核心抗原 HBcAg、人乳头瘤病毒 (human papilloma virus, HPV)的主要衣壳蛋白 L1 等, 都具有自行组装成 VLP 的功能[9]。VLP 在形态 结构上与原始病毒粒子相似, 具有很强的免疫原 性。另外, VLP 本身缺少遗传物质, 不能自主复 制, 也不具有感染性, 因而具有良好的安全性。更 重要的是, VLP 在结构上允许外源基因片段的插 入, 并能在各种不同的表达系统中自动组装成将 外源性抗原(或表位)XX度展示在其表面的嵌合 型病毒样颗粒。鉴于此, 无论是其本身作为一种 疫苗形式, 还是作为一种新型疫苗递送载体, VLP 都成为新冠病毒疫苗研发的一个热点。 2.3 活病毒载体疫苗 活病毒载体疫苗常用的病毒载体有腺病毒 (adenovirus)、痘病毒(poxvirus)和水疱性口炎病毒 (vesicular stomatitis virus, VSV)等。 腺病毒有诸多优点, 如宿主范围广泛、对人 体低致病性、病毒基因组相对容易操作、允许插入 的外源基因容量大、病毒扩增速度快、病毒颗粒比 较稳定、冻干后无需冷藏等, 目前已经成为最常用 的病毒载体之一。在人类腺病毒的 50 多个血清型 中, 腺病毒 5 型(adenovirus type 5, Ad5)来源的重 组载体被广泛地应用于疫苗或基因治疗药物的临 床研究[10]。虽然重组人腺病毒载体疫苗在实验动 物体内取得了较好的免疫效果, 但是在多数人体 内存在的不同程度地针对载体的抗体势必会影响 疫苗抗原在体内诱导的免疫应答或限制载体疫苗 的多次接种, 这是当前腺病毒载体疫苗研究中所 第4期 陈 则：关于新冠病毒疫苗研发的思考 261 面临的一个主要问题[11]。尽管这种抗载体效应对 疫苗有效性的具体影响程度还不是很清楚, 研究 者们还是在减少抗载体免疫效应上做了不少工 作, 包括对载体进行化学修饰和改造、构建嵌合病 毒载体、开发新型非人类腺病毒载体等。随着研 究的深入, 在对腺病毒载体进行了不断改进和完 善后, 基于不同腺病毒载体的疫苗将成为一种简 单、高效、经济和安全的疫苗类型。 人类在使用痘苗病毒(vaccinia virus)制备的 疫苗消除了天花之后, 就尝试将其作为一种新的 病毒载体。痘苗病毒具有成为理想载体的多个特 性, 它们易于操作, 费用低廉, 可以容纳较大外源 DNA 的插入, 可以冻干, 口服后可以诱导黏膜和 系统性的免疫反应。然而, 痘苗病毒疫苗接种后 体内会产生针对痘苗病毒的抗体, 这可能会影响 针对外源蛋白的免疫反应的诱导。为此, 科学家 们对来源于其他物种的与痘苗病毒相似但无交叉 反应的痘病毒进行了研究, 比如金丝雀痘病毒 (canarypox virus, CPV)和鸡痘病毒(fowlpox virus)。 与重组痘苗病毒相比, 这些重组载体在人体内诱 导的免疫反应相对较弱; 但是, 这些痘病毒载体 疫苗接种后在人群中的传播和循环对于免疫力极 度低下者也是一个潜在的威胁。为了解决这个问 题, 新型的复制缺陷型的减毒痘苗病毒, 例如安 卡拉(Ankara)病毒株, 成为痘病毒载体疫苗的主 要载体[12]。重组改良型安卡拉株(modified vaccinia virus Ankara, MVA)是高度减毒的复制缺陷型痘 苗病毒, 在生物安全一级实验室条件下即可进行 操作。MVA 作为疫苗载体的安全性和有效性已经 在多种人或动物的病毒性疾病研究中得到证实。 水疱性口炎病毒(VSV)属于弹状病毒科水疱 病毒属, 是有包膜的单股负链 RNA 病毒。VSV 可 以自然感染马、牛某某等家畜并引发疾病, 但很少 感染人, 人偶尔感染 VSV 后通常也无明显症状。 VSV 在人群中的低感染率和低致病性赋予了其 作为一种新型人用病毒载体的潜能。VSV 作为一 种疫苗载体在多种疫苗研究中都得到广泛应用。 1997 年, Kretzschmar 等[13]在 VSV 的 G 基因上、下 游分别插入流感病毒血凝素(hemagglutinin, HA) 和神经氨酸酶(neuraminidase, NA)的基因, 利用反 向遗传学技术成功获得表达 HA/NA 蛋白的重组 VSV, 并证明嵌合与重组病毒表面的 HA 和 NA 均具有完整的生物学活性。另外, 该课题组还通 过将 VSV 病毒 G 蛋白的胞内区截短或去除, 对 病毒进行了减毒, 同时这也消除了载体接种后产 生的抗载体抗体反应[14]。 3 核酸疫苗(nucleic acid vaccine) 核酸疫苗被称为第三代疫苗, 是 20 世纪 90 年代初期才诞生的一类新型疫苗。该疫苗以核酸 的形式呈现, 分为 DNA 疫苗和 RNA 疫苗。DNA疫 苗是指将含有病毒抗原基因的真核表达质粒, 通 过肌内注射、基因枪注射等方法导入机体内, 使其 在机体内表达抗原蛋白, 从而激发机体免疫系统 产生针对病毒编码蛋白的特异性免疫应答反应[15]。 DNA 疫苗具有生产制备工艺简单、贮藏运输简便 等优点, 并具有同时诱导体液免疫和细胞免疫的 潜能, 因此近年来 DNA 疫苗被作为一种新型的 疫苗而得到广泛的研究。同时, 基于 mRNA 免疫 策略的研究也越来越多, 人们在不同的临床前模 型中证明了其特异性的免疫保护作用。基于 mRNA 的疫苗代表了一种新的疫苗类型[16]。鉴于 mRNA 疫苗在生产周期、生产成本、安全性等方面 的多种优势, 随着人们对新冠病毒致病机理研究 的深入以及分子生物学技术的不断发展, mRNA 疫苗将会在预防新冠肺炎中发挥一些作用。 总之, 不同类型的疫苗各有特点。灭活疫苗 由于研发路径和制备工艺成熟, 目前由我国研发 的全球首个新冠病毒灭活疫苗已率先进入临床三 期试验。随着人们对新冠病毒感染与免疫、致病 机制、传播机制等分子病毒学基础研究的深入, 以 及近年来基因工程技术的发展和疫苗技术的逐渐 成熟, 基因工程某某和核酸疫苗这些新型疫苗的 研究与开发也会取得重要的实质性进展。当前, 新型疫苗及其技术工艺的研发应该着重于缩短疫 苗研发与生产周期、提高应急生产能力、提高疫苗 免疫原性与保护效率、改进疫苗递送方式以及增 强疫苗免疫保护谱和佐剂使用等方面。另外, 为 应对新冠病毒可能发生的各种变异, 针对病毒基 因中高度保守的基因序列或者表位等设计和制备 能够诱导广谱和持久免疫的通用疫苗(universal vaccine), 也是当前新冠病毒疫苗研发的重要方向 之一[17~18]。 2020 年以来, 这场突如其来的新冠病毒大流 行让人们对新冠病毒疫苗研究充满期待, 随着疫 情的延续, 病毒防控难度超出许多病毒专家的预 估, 上述各种形式疫苗的研发会层出不穷, 它们 的安全性和有效性数据将随着时间的推移呈现在 262 生命科学研究 圆园20 年 我们面前。我们期待传统疫苗或基于新技术的新 型疫苗会在不远的将来能够为防控新冠病毒提供 帮助, 这也将提升人类在疫苗研发方面的认知和 能力。 参考文献(References): [1] SHEN C, WANG Z, ZHAO F, et al. Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma[J]. JAMA, 2020, 323(16): 1582-1589. [2] DUAN K, LIU B, LI C, et al. Effectiveness of convalescent plas原 ma therapy in severe COVID-19 patients[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 2020, 117(17): 9490-9496. [3] TETRO J A. Is COVID-19 receiving ADE from other coronaviruses?[J]. Microbes and Infection, 2020, 22(2): 72-73. [4] WANG S F, TSENG S P, YEN C H, et al. Antibody-depen原 dent SARS coronavirus infection is mediated by antibodies a原 gainst spike proteins[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2014, 451(2): 208-214. [5] 石某某, 王宁, 邹某某. 新型冠状病毒疫苗研发进展与挑战[J]. 中华预防医学杂志(SHI Yun, WANG Ning, ZOU Quan-ming. Progress and challenge of vaccine development against 2019novel coronavirus (2019-nCoV)[J]. Chinese Journal of Preven原 tive Medicine, 2020, 54(6): 614-619. [6] World Health Organization. Novel-coronavirus-landscape-covid19-***[EB/OL]. [2020-06-28]. https://www.who.int/publications/m/item/draft -landscape -of -covid -19 -candidate -vac原 cines. [7] GAO Q, BAO L, MAO H, et al. Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2[J]. 内容过长，仅展示头部和尾部部分文字预览，全文请查看图片预览。 CoV-2 vaccine development[J]. Medical Science Monitor, 2020, 26: e924700-1-e924700-8. [17] OJHA R, GUPTA N, NAIK B, et al. High throughput and comprehensive approach to develop multiepitope vaccine a gainst minacious COVID-19[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2020, 151: 105375. [18] HAR-NOY M, OR R. Allo-priming as a universal anti-viral vaccine: protecting elderly from current COVID -19 and any future unknown viral outbreak[J]. Journal of Translational Medicine, 2020, 18: 196. [文章尾部最后500字内容到此结束,中间部分内容请查看底下的图片预览]请点击下方选择您需要的文档下载。

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