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附件3

以药动学参数为终点评价指标的

化学药物仿制药人体生物等效性研究

技术指导原则

一、概述

本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。

生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。

药代动力学（药动学）研究：

对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标Cmax和AUC进行评价。

如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。

药效动力学研究：

在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。

临床研究：

当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。

体外研究：

体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。

二、基本要求

（一）研究总体设计

根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。

对于一般药物，推荐选用第1种试验设计，纳入健康志愿者参与研究，每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长的药物，可选择第2种试验设计，即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验。第3种试验设计（重复试验设计）是前两种的备选方案，是指将同一制剂重复给予同一受试者，可设计为部分重复（单制剂重复，即三周期）或完全重复（两制剂均重复，即四周期）。重复试验设计适用于部分高变异药物（个体内变异≥30%），优势在于可以入选较少数量的受试者进行试验。

对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但调整应有充分的依据。

（二）受试者选择

受试者的选择一般应符合以下要求：1）年龄在18周某某以上（含18周某某）；2）应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等；3）如果研究药物拟用于两种性别的人群，一般情况下，研究入选的受试者应有适当的性别比例；4）如果研究药物主要拟用于老年人群，应尽可能多地入选60岁以上的受试者；5）入选受试者的例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力。

筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑。当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。

（三）参比制剂的选择

仿制药生物等效性试验应尽可能选择原研产品作为参比制剂，以保证仿制药质量与原研产品一致。

（四）单次给药研究

通常推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性，因为单次给药在评价药物释放的速 内容过长，仅展示头部和尾部部分文字预览，全文请查看图片预览。 系数 [(Cmax,ss-Cmin,ss)/Cav,ss]和波动幅度[(Cmax,ss-Cmin,ss)/Cmin,ss]；

（5）药动学参数的个体间、个体内和/或总的变异（如果有）。

7.有关数据统计计算的要求

建议提供AUC0-t、AUC0-∞、Cmax（稳态研究提供AUC0-τ、Cmax,ss）几何均值、算术均值、几何均值比值及其90%置信区间(CI)等。不应基于统计分析结果，或者单纯的药动学理由剔除数据。

生物等效的接受标准：一般情况下，上述参数几何均值比值的90%置信区间数值应不低于80.00%，且不超过125.00%。对于窄治疗窗药物，应根据药物的特性适当缩小90%置信区间范围。

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