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自由基与衰老、疾病研究进展

姓名：韦某某，蒙宗某某，李某某，韦翘楚，黄某某

学号：***144，***150，***148，***154， ***135

班级：27班

摘要：人类对于自由基的研究历史并不十分长远，只有短短30多年，但近些年来，随着科学技术水平的提高和研究方法的改进，科研人员对自由基有了更多更深入的研究。这些研究成果使得人们对自由基有了更多的了解，并逐渐弄清楚自由基与身体疾病以及衰老的关系。

关键词：自由基、疾病、人体衰老、病理

前言：

从古至今千百年来，人类一直致力于与疾病与衰老做斗争，健康长寿是人类长久以来的梦想。近几年的科学研究表明，人体内的自由基与人的疾病与衰老由非常密切的联系，在这个新兴的课题上，人类对于病理、生命的理解可能会有重大的突破。本文将对自由基与衰老和疾病的关系进行简略的探讨。

1自由基与衰老

1.1自由基与衰老的关系

生物体的衰老与死亡是当今自然界不可抗拒的自然规律。对人类衰老的原因，自有人类以来，就在不断探索、研究，比较公认的衰老学说远超过了500种。在所有衰老学说中自由基学说是举足轻重的一种学说。

1.1.1自由基与衰老的机制

对于人类来说，氧气既是有益的，也是有害的。在原始的地球外壳没有氧气，地球上最早的生物也只不是一些绝对厌氧的微生物。后来随着地球环境的变换，产生了氧气，这些厌氧微生物吸收氧气产生对其有害的超氧阴离子自由基O2-、羟自由基OH等自由基，大多数这些厌氧微生物死亡，只有少数在厌氧的环境中活下来，另一些则适应了有氧环境，在体内也产生了与有氧环境相适应的代谢酶。

地球海平面大气含氧量为21％，如今的生物已经适应了这样的有氧环境。生物需要氧气，但也不是越多就越好，当氧气浓度超过正常水平，都会给机体造成不同程度的损伤，其实这和自由基的产生有关。在人体内，氧气进入线粒体被“加工”，为机体提供能量，但也有部分变成了自由基，这是人体生理过程、条件使然的，不可避免。可以说没有自由基人类也没法生存，自由基在生命体系中无处不在，哪有生命，哪里就有自由基，生老病死是自然界永恒不变的规律。自由基确实是有它有害的方面，生物在漫长的进化中也建立起相应的防御系统：一、提高氧的利用效率。二、建立消除自由基的系统。当人体在患上疾病或机体损伤时，自由基就会发挥他的双重作用。人体患病，人体就会与自由基斗争，而且随年龄增长，人体内的自由基产生增加，体内防御降低，那么人类在患病，自由基攻击生物体，促进疾病发展，加速机体衰老；。自由基的危害还不仅仅如此，人体是以细胞为基本单位，当细胞进行产能的氧化过程的生理反应时，一些不安分的电子就会发生“逃逸”，也叫“电子逃逸”现象，这些不安分的我们通常称之为自由基，自由基是在人体内的细胞产生的，并且在体内产生一系列反应，如果自由基不能及时被捕获或清除，产生的一系列反应就会损害细胞和人体，引发一系列疾病，我们人体的免疫系统无时无刻都在于自由基作斗争。当然，当人体面临病毒、细菌这些不速之客时，体内的巨噬细胞便释放自由基，杀死它们，甚至在抵抗肿瘤细胞和杀死肿瘤细胞的研究中，有着重要的价值。同时，自由基在低水平时还是信号分子，对基因的开启和关闭具有调控作用。自由基的双面作用，人类应该通过合理途径和方法，利用其有益的一面，克服其不利的一面。在有害环境、年龄增长、各种应激反应等都会不断产生自由基，在氧化和抗氧化寻找平衡点非常重要，人可以通过食用食物或补剂形式摄取做够数量的抗氧化剂，也可减少能够暴露于能够造成损害的环境中“前氧化剂”的时间及剂量达到平衡。

自由基在人体衰老过程中促进炎症因子表达，在人和动物的研究说明，IL-1β和IL-18参与随龄炎症过程参与。IL-1β和IL-18是与衰老和死亡有关的两个细胞因子，IL-1β和IL-18前身都无活性型，在受到细胞内半胱氨酸蛋白酶半胱天冬酶-1催化使其断裂成活性型。NALp3基因突变的患者分泌过多的IL-1β和IL-18，患有全身炎症性疾病。衰老与炎症活性增加有关表现为外周促炎症细胞因子TNF－a、L－19、1L6及急性蛋白淀粉样蛋白A和C反应蛋白等含量增加。流行病学研究揭示，衰老时轻度慢性炎促进与衰老有关的疾病如动脉粥样硬化、老年性痴呆和2型糖尿病等的发生和增加死亡的危险性。在促炎症因子随年龄变化的研究中，体内感染老年人显示炎症终止时间延缓和发热反应时间延长，说明衰老机体急性相反发生了改变。衰老时氧化还原失衡也是衰老有关炎症过程发生的主要因素，在与衰老有关的氧化应激条件下，细胞氧化还原状态向氧化方向改变，氧化还原做感转录因子激活和基因表达调控障碍是炎症发生的主要原因，随上调的NF－B、1L－19L－6、TNF－P、COX－2、黏附分子和NOS是炎症过程的关键参与者，氧化应激请导NB激活，由此上调促炎症细胞因子和促炎症酶。

衰老理论中的自由基学说认为，随着年龄的增加机体内自由基的含量增多，其毒副作用引起了身体的衰老。自由基的氧化损伤是引发细胞、组织、器官衰老的重要原因之一。在正常的生理情况下，生物体内的自由基的产生与消失是处于动态平衡状态。在一般情况下，自由基在细胞新陈代谢过程中不断产生，并参与身体内的各种有益的生理、生化反应，例如机体的防御作用，某些生理活性物质的合成等。当身体内自由基产生的量过多时，由自由基清除剂（SOD,CAT,GSH-PX，维生素E，维生素C，半胱氨酸，β-胡萝卜素等）来清除掉，以免其伤害机体。随着年龄的增长，机体内物质代谢发生变化，酶的活性也有改变，导致自由基产生过多或清除能力下降，很容易导致细胞膜内多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，形成过氧化脂质、丙二醛等有害代谢产物，使细胞的结构与功能出现紊乱，若不及时纠正，组织和器官的衰老就会发生。因而，发生了自由基的产生与消除失去平衡，过剩的自由基对构成组织细胞的生物大分子化学结构进行攻击，逐渐会损伤正常组织形态和功能的完整性。当这种损伤的程度超过修复或丧失其代偿能力时，组织器官的机能就会逐渐发生紊乱、障碍，导致机体衰老显现。随着衰老的出现，机体内酶类受到损伤增加，蛋白氧化增多，氧自由基以随机、交联的方式损伤控制蛋白氧化和平衡的基因功能，使氧化蛋白的量随年龄的增加而增加，导致机体各种功能的下降。对衰老大鼠以及LPS处理衰老大鼠炎症细胞因子基因表达的研究表明，随龄IL-1β、TNF-α、和IL-6 mRNA三种炎症因子的含量增加。受到LPS攻击老年大鼠IL-1β和IL-6 mRNA含量进一步增加。这种增加如同随龄TNF-α mRNA含量增加那样非常明显。这说明自由基引起的衰老进程可以促进炎症因子增加。

1.1.2自由基与衰老——脂褐素

在人体衰老的过程中，各种组织中都可以形成一种色素沉着，成为脂质脂褐素（lipofuscin）。脂褐素是衰老细胞内存在的物质，又被称为衰老色素。它几乎分布在身体的所有器官。机体代谢过程中产生的自由基在细胞内堆积，引起不饱和脂肪酸氧化成过氧化物，形成脂褐素，使细胞及DNA、蛋白质、酶等发生改变、受损，引发衰老。随着年龄的增长，脂褐素的蓄积会越来越多。脂褐素被看作是衰老的一项重要指标。

1.1.3自由基与衰老——微量元素

自由基、微量元素、衰老之间关系密切。SOD中含铜与锌，GSH-PX中含硒。体内缺乏铜、锰、锌、硒时，不能形成SOD和GSH-PX，造成体内产生的超氧化物阴离子自由基和过氧化氢不能被清除，导致生物机体的损伤。微量元素在体内保持平衡，才能是内环境维持正常的状态，保障免疫功能得以正常发挥。学者认为，90%的慢性非传染性疾病与体内的元素失去平衡有关，补充或维持体内微量元素的平衡对于健康、预防与治疗疾病、延年益寿十分重要。

1.1.4自由基损害的防御——延缓衰老

自由基虽然对生物体有一定的损害作用，但生物体对这种损害又有一定的防御机制，主要是通过抗氧化酶（内源性）和抗氧化剂（外源性）来完成。

防御自由基的物质有两大类：一类是非酶类物质，主要是抗氧化剂，如外源性抗氧化剂维生素C、维生素E、辅酶Q10、β-胡萝卜素、乙氧基喹、半胱氨酸、硒化物、谷胱甘肽等。另一类是酶类，如SOD、GSH-PX，CAT等内源性抗氧化剂。上述物质均有一定的抑制过氧化作用，并可作为自由基的清除剂。

2自由基与疾病

2.1自由基与循环系统疾病

2.1.1自由基与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种严重影响人类健康的疾病，是中老年人的常见病、多发病，特别是冠状动脉硬化性心脏病及脑动脉硬化属死亡率很高的疾病。动脉粥样硬化是指动脉的一种非炎性、退行性与增生性的病变，最后形成管壁增厚变硬，失去弹性，管腔缩小。动脉硬化的特点为受累动脉有类脂质的沉着，引起内膜的增生，其后的内膜与中层逐渐退化与钙化，甚至骨化，外观似粥样的硬化。本病主要累及主动脉、冠状动脉及脑动脉，常导致官腔部分闭塞、完全闭塞或管壁破裂出血等严重后果。

本病的病因与发病机制目前还没有完全搞清楚，可能与多种因素有关系，发病机制比较复杂。主要学说有：脂质代谢代谢紊乱学说、血栓形成学说、血小板聚集学说、血流动力学说、损伤反应假说、单克隆假说、微量元素假说、自由基学说等。下面重点讨论自由基与动脉粥样硬化学说。

血脂质代谢的紊乱是形成AS病变的重要因素。胆固醇的主要成分为固醇，它是构成生物膜的脂质之一，主要存在于质膜中，胞内的内质网及线粒体也有。其含量顺序是：质膜大于内质网大于线粒体。胆固醇是维持正常结构与功能的必要成分，但血浆中高浓度的胆固醇是AS的主要危险因素之一。近年来，发现胆固醇的氧化产物即氧化型胆固醇对机体危害更大。在有氧条件下，经过加热或辐射，胆固醇中可出现多种氧化型衍生物。因此，富于胆固醇的食物在加工或贮存的过程中就可以产生氧化型固醇。氧化型固醇与胆固醇一样，可进入生物膜，影响膜的物理性质。氧化型固醇可增加膜的通透性，破坏内皮细胞屏障作用，增加对血浆成分的通透，破坏细胞的结构和功能，对平滑肌细胞、成纤维细胞、巨噬细胞有明显损伤，甚至引起细胞死亡。氧化型固醇对动脉内皮细胞的损害被认为与动脉粥样硬化的病因有关。

现已证实，低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白（CLDL)、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）等是导致AS形成的原因。高血脂和动脉粥样硬化均可引起自由基的代谢紊乱，造成机体清除自由基的能力明显下降，产生大量自由基过多的自由基通过介导LDL氧化、促进细胞内多种蛋白质磷酸化及转录因子活化而激活炎症相关因子的表达，改变内皮细胞的功能，使单核细胞向血管壁浸润并释放炎性分子，促进血管平滑肌细胞增殖、移行、发生炎性免疫反应，引起动脉粥样硬化的发生和发展。近年来，学者们对自由基及脂质过氧化物（LPO）和动脉粥样硬化之间的关系十分关注。Glavinel于1952年首次报道了在动脉硬化的斑块中发现了LPO，进一步揭示了AS的病因。LPO一般分子中有“-O-O-”键的化合物，脂质是脂肪、油脂和磷脂系统的通称。当血管内皮细胞受到损伤时，其屏障功能和分泌功能均发生改变，使血液循环中的活性物质直接作用于血管壁平滑肌细胞，并大量合成于分泌多种生长因子和生物活性因子，使血管壁平滑肌细胞表型发生转变，刺激血管壁平滑肌细胞迁移增殖，促进动脉硬化的发生与发展。在动脉粥样硬化的起始阶段，氧化低密度脂蛋白（Oxidized Low-Density Lipoprotein，ox-LDL）具有的细胞毒性和自由基作用是内皮细胞较为敏感的一种刺激，不仅对血管内皮细胞产生毒性作用，促进其凋亡，而且还通过多个信号传导通路改变内分泌的活性导致内皮细胞功能失调，造成血管内皮损伤，促使血管壁平滑肌细胞（VSMC）增殖和迁移。

脂质经过自由基的连锁反应，可氧化成为ROOH，它由始发、传播和终末三步反应构成。

AS系统的自由基包括活氧类（超氧化物阴离子自由基、OH、-OOH）和脂质自由基类（R、RO、ROO）。

血管内皮细胞（Vascular Endothelial Cells，VEC）具有黄嘌呤氧化酶和嘌呤核苷酸磷酸化酶的活性。后者可催化反应形成次嘌呤，次嘌呤被黄嘌呤氧化酶氧化的过程中，伴有超氧离子的形成。超氧化物阴离子自由基可歧化产生过氧化氢，又可通过Fenton和Haber-Weiss反应与铁作用转变成羟自由基（OH），羟自由基通过脂质过氧化的过程造成生物膜的损坏。

在正常生理情况下，体内脂类过氧化产物极少。即使有机会发生脂类过氧化，其产物也会被转变为无害物质。生物体内可产生超氧化物阴离子自由基，但其本身不能使脂类过氧化，只有其质子化合物H2O具有引发脂类过氧化作用。超氧化物阴离子自由基与过氧化氢反应所产生的·OH可引发脂类过氧化。在病理情况下，外源性物质如O3及药物与毒物都可间接引发脂类过氧化。内源性物质活性增多及体内清除活性氧或脂类过氧化的能力下降，会使脂类过氧化发生或加强。脂质过氧化物的增多，常伴有自由基及脂质过氧清除酶的活性改变。脂质过氧化物的大量生成可降低膜脂流动性；增加膜对离子的渗漏，抑制膜结合酶活性；抑制血小板前列腺素合成酶，激活血小板的环氧化酶，使血栓素大量生产，导致血管痉挛与血栓形成。自由基及其引发的脂质过氧化链式反应造成生物膜损伤并导致多种细胞的功能和形态改变，引起动脉硬化。同型半胱氨基酸（homocysteic acid，Hey）增高时，产生超氧化物和过氧化物等可损伤血管内皮细胞，刺激平滑肌细胞增生，加速HDL-C，导致AS形成。心肌缺血再灌注使组织内氧化自由基大量生成，氧自由基通过对脂质和核酸的破坏性分子链反应促进再灌注损伤的发生、发展。

限食能降低自由基对机体的损害，降低线粒体内自由基的产生，减少线粒体的损失，这可能与氧消耗减少有关。

2.2.1自由基与肺癌

肺癌(lung cancer）是人类常见的恶性肿瘤之一，现在一些发达国家和国内的一些城市，肺癌的死亡率居恶性肿瘤的首位。而且，肺癌的发病率、死亡率君呈明显上升的趋势，尤其在女性中更加明显。

肺癌的的发病与环境的污染、吸烟等因素有密切的关系。吸烟是导致肺癌发病的主要原因之一，由环境因素引起的肺癌中约有85%是由吸烟引发的。吸烟者肺癌死亡率约是不吸烟者的10倍以上。妇女被动吸烟的指数及被动吸烟的时间增加，导致了肺癌的发病率显著增加 环境及空气污染也是导致肺癌发生的重要原因。空气污染有机动车排出的废气、锅炉排放的烟雾、燃烧产生的烟雾;生活燃料及烹调时油烟的污染是导致肺癌的原因，也是造成女性肺癌的重要原因之一。此外，遗传、营养、细胞凋亡、心理、精神等也与肺癌的发生和发展有关。

有学者发现，细胞内的芳基羟化酶（AHH）的活性在人群中的分布情况同肺癌的发生有关。这种酶能使吸入体内的香烟烟雾中芬基羟类致癌物活化，从而发挥致癌作用。超氧阴离子通过脂质过氧化作用在肺癌的发生及发展过程中起主导作用。细胞中的氧化能力缺乏，可以使正常细胞癌变。SOD是预防癌变的主要抗氧化酶。人体中只有Mn-SOD和Cu/Zn-SOD分别存在线粒体基质和细胞质内。SOD是人体超氧化物阴离子自由基的清除剂，对机体的氧化和抗氧化平衡起重要作用。它催化超氧自由基歧化反应，使超氧化物阴离子自由基转化为毒性小的过氧化氢。机体在正常情况下，体内的自由基处于平衡状态。但机体内超氧化物自由基增长水平超过SOD的极限时，会对细胞造成损害，产生各种病理改变。但有的学者在患者腹水癌细胞培养液中加入SOD后，发现癌细胞的增殖明显加快。因而，他们认为，SOD有利于癌细胞的增殖。此情况的出现，可能是由于SOD减少了超氧化物阴离子对自由基的毒性，使细胞增殖加快；其次，是SOD催化超氧化物阴离子自由基歧化反应产生了过氧化氢，导致细胞分裂增殖。所以，有学者认为，癌细胞中的SOD活性降低，可能是癌细胞对自身分裂、增殖的一种负反馈机制。总之，肺癌患者体内自由基产生和消除失去平衡，导致体内自由基过量，消耗SOD过多，同时把SOD释放到细胞外，致使SOD的活性下降;也可能是肺癌患者的体内SOD发生结构性的改变而失活了SOD的活性，使其活性下降。SOD活性下降是肺癌生长阶段的一个特征。 有学者认为，Cu/Zn-SOD 可以作为肺癌诊断的-个辅助依据。肺癌患者的主要表现是，血清中的Mn- SOD增加，而且，肺癌组织中Mn-SOD的活力明显高于自身边缘正常肺组织。外周血液中的Mn-SOD可能来源于癌细胞的释放，这是由于肺癌的发生与氧自由基有关。导致肺癌发生的多种环境污染物及化学致癌剂，其本身就是自由基，或者是进人体内后经过代谢转变成活泼的自由基化合物，使体内的LPO增加，另外，癌组织的坏死使细胞内高浓度Mn- -SOD溢入细胞外液，其反映就是Mn- SOD活力增加。如果肺癌组织被手术切除，Mn- SOD的来源之一就被切断了，其活力显著降低。根据调查与研究，血清Mn- -SOD活力的检测对肺癌的诊断疗效的判定有一定的价值。

综上所述，Zn,Mn明显地提高了肺癌组织细胞中SOD的活性，肺癌患者血液中SOD的活性较低，可认为与低血Zn、低血Mn有关。然而，肺癌组织中的Zn, Mn 却是增高的。出现肺癌组织中的SOD降低的原因是:由于癌细胞内线粒体减少，导致部分酶的含量减少;另一方面，可能是有部分SOD未被激活而以无活性的酶蛋白的形式存在于细胞内，使其SOD活性低于正常。还有另一种原因， 那就是:肺癌组织内的Zn，Mn可能是以结合形式存在的，因而，不能被SOD蛋白酶所利用。给癌组织加入了外源性的Zn，Mn后，则明显地提高了 SOD的活性。癌组织内的SOD活性较癌细胞内的S0D高，这可能与癌组织内含有问质成分及红细胞有关。Zn, Mn 具有明显的提高肺癌组织及非癌细胞的SOD活性的作用，这种作用可能与增加了细胞内的Zn, Mn浓度，从而激活了细胞内的SOD的酶蛋白，使其转化为有活性的SOD有关。对于那些低血Zn、低血Mn的患者应适当地补充Zn, Mn,这样，有助于提高SOD的活性，对肺癌的预防与治疗有一定的积极作用。

总结

自由基是致病之源，又是体内代谢的必然产物。它对我们的身体既有益处，也有危害。它对人体有着重要的生理作用（1）人体内生物活性物质的合成、病原微生物的杀灭、癌细胞的杀伤以及细胞功能等诸多方面，自由基均可发挥极大的作用。（2）激素的合成及能量的产生均由自由基的参与才能完成。（3）物质的生化转化NK细胞和醌式抗癌药物通过超氧化物阴离子自由基作用后才具有抗癌作用;放射性治疗肿瘤也是射线作用体内H2O分子，电离产生超氧化物阴离子自由基和·OH而引起效应。但是在自由基的病理学说中，人类的许多疾病的发生和发展是因自由基而引起的：自由基主要是对脂质、蛋白质、酶、DNA等的作用，干扰细胞正常的功能或机结构遭受损害。除了对人体有病理作用外，自由基学说还涉及到人类的衰老：随着年龄的增加，集体内自由基的含量增多，其毒副作用引起了身体的衰老。总而言之，由基这种物质，与人类的健康、疾病、寿命等均有密切关系。虽然我们人类认识到这一点的时间非常短，但在今天，国内外的医学界、病理界、中医药界、营养学界、生物界、生物化学界、农林界、畜牧饲养界、饮食制造界、化妆品生产者和使用者等人士及大众越来越对有关自由基的知识、应用与研究等密切关注。相信在不久的将来我们会进一步揭开自由基的神秘面纱，有可能我们还能发现并利用自由基的优点造福人类。

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