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经典化学合成反应标准操作

Mitsunobu 反应

编者： 谢军

药明康德***化学合成部

目 录

前言…………………………………………………………………2

醇的翻转………………………………………………………………3

2.1 Mitsunobu 法醇的构型翻转合成方法示例 ………………………………………7

Mitsunobu 醚化反应…………………………………………………8

3.1 Mitsunobu 法醚的合成方法示例 …………………………………………………9

Mitsunobu 氨基取代反应……………………………………………10

4.1 Mitsunobu 法利用苯磺酰胺合成胺方法示例 …………………………………13

4.2 Mitsunobu 法利用DPPA合成伯胺方法示例……………………………………13

4.3 Mitsunobu 法分子内关环合成相应的环状胺方法示例…………………………14

4.4 Mitsunobu 法合成丙二烯方法示例………………………………………………14

Mitsunobu 硫代反应…………………………………………………16

5.1 Mitsunobu 法合成硫醚方法示例 ………………………………………………16

Mitsunobu 卤代反应…………………………………………………18

6.1 Mitsunobu 法合成卤代物方法示例 ……………………………………………18

其他手性翻转试剂 …………………………………………………20

1. 前言

1967年，Oyo Mitsunobu 报导了在三苯膦（PPh3）和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）作用下酸和醇缩合成酯的新方法1。当底物为仲醇的时候，与羟基相连的碳原子的构型会发生翻转。

经过多年的研究和发展，形成了一大类合成方法，我们称之为Mitsunobu 反应。这类反应被广泛应用在有机合成，特别是天然产物的合成中2。

2．醇的翻转

在Mitsunobu 反应中，DEAD 和三苯膦首先生成一个活性的甜菜碱式中间体（betaine intermediate），这个活性中间体夺取作为亲核试剂的酸的质子并同时活化醇，随后经过SN2取代，得到手性翻转的酯；将得到的酯水解，其净结果是醇的构型翻转。

反应在很温和的条件下进行，通常反应温度是在0oC到室温，大部分基团都不会影响反应。但亲核试剂质子的pKa值必须小于甜菜碱式中间体（betaine intermediate）的pKa 值（～13），否则亲核试剂的质子不能被中间体（betaine intermediate）夺取，反应不能进行。低极性的溶剂有利于反应，通常用四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷和甲苯作为溶剂，有时候乙酸乙酯，乙腈和DMF也用作溶剂。

 最早将Mitsunobu 手性翻转用于天然产物的合成的一个例子如下，只需一步就将5α-choletan-3β-ol 转变为5α-choletan-3α-ol，而此前这个转化需要好几步反应才能实现3。

1991年，Eli Lilly 的化学家 Martin 和 Dodge 发现用p-硝基苯甲酸（PNBA）作为亲核试剂对立体位阻较大的醇的翻转更有效4。Buszek和Jeong据此合成了Octalatin A和B的前体5。

 p-硝基苯甲酸（PNBA）还能有效地抑制副反应：醇的消除6。所以，在Mitsunobu 反应中，通常使用p-硝基苯甲酸（PNBA）。

Tsunoda等发现，对于位阻较大的醇，TMAD(N, N, N’, N’-tetramethyl- azodicarboxamide) 和三丁基膦的体系效果比较好7。

分子内的Mitsunobu反应为内酯的合成提供了一个有效的方法。Verderas等利用这个方法合成了一系列的氨基酸8。

磺酸类化合物也能参与Mitsunobu 反应，在生成磺酸酯的同时得到手性翻转的产物9,10。

2.1 Mitsunobu 法醇的构型翻转合成方法示例

Inversion of (-)-menthol 11

A 250-mL, three-necked, round-bottomed flask is equipped with a stirring bar, nitrogen inlet, rubber septum, and thermometer. The flask is charged with 3.00 g of (1R, 2S, 5R)-(?)-menthol (19.2 mmol), 12.9 g of 4-nitrobenzoic acid (77.2 mmol), 20.1 g of triphenylphosphine (PPh3) (76.6 mmol), and 150 mL of tetrahydrofuran. The flask is immersed in an ice bath, and 12.1 mL of diethyl azodicarboxylate (77 mmol) is added dropwise at a rate such that the temperature of the reaction mixture is maintained below 10°C. Upon completion of the addition, the flask is removed from the ice bath and the solution is allowed to stir at room temperature overnight (14 hr) and subsequently at 40°C for 3 hr. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with 150 mL of ether, and washed twice with 100 mL portions of saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous layers are combined and back-extracted with 100 mL of ether. The combined organic layers are dried over sodium sulfate. Excess solvent and other volatile reaction components are completely removed under reduced pressure initially on a rotary evaporator and then under high vacuum (approximately 0.2 mm for 3 hr at 30°C). The resulting semi-solid is suspended in 40 mL of ether and the suspension is allowed to stand at room temperature overnight. The mixture is stirred while 20 mL of hexanes is slowly added. The resulting white solid is filtered under vacuum and the filter cake is washed with 200 mL of 50% (v/v) ether-hexanes. The solvent is removed from the filtrate on a rotary evaporator under reduced pressure to give a yellow oil that is dissolved in 10 mL of methylene chloride and diluted with 40 mL of 8% ether-hexanes. The solution is applied to a flash chromatography column and eluted with 8% ether-hexanes to give 5.03 g (85.6%) of pure nitrobenzoate ester as a white crystalline solid.

3．Mitsunobu 醚化反应

在Mitsunobu 反应中，羟基也可以作为亲核试剂参与SN2取代，结果是生成醚。但通常只限于酚羟基和pKa该文档为免费文档，内容和预览一致，预览是什么样的内容就是什么样的。

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