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第十五章疼痛、纤维性肌痛及功能性 躯体综合征的治疗
■什么是疼痛？
■ “普通”疼痛与伤害感受神经纤维的激活
■伤害感受脊髓通路
■从脊髓到大脑的伤害感受通路
■神经性疼痛
■外周机制
■中枢机制
■来自外周神经元的突触（初级传入）
■脊髓背角的下行突触
■现在和未来：慢性疼痛和其他中枢敏感性症状的困扰
■疼痛门控可以由内开放并引起情感谱系障碍和功能性躯体综合征的疼痛吗？
■情感谱系障碍和功能性躯体综合征中的疼痛
■伴疼痛障碍的心境和焦虑障碍谱系
■抑郁或焦虑痛吗？
■纤维肌痛
■肠易激综合征中肠道的感觉
■其他功能性躯体综合征中的疼痛
■小结
这一章提供了精神药理学里相对新的一个领域的简单概述，也就是与多种精神障碍和精神治疗药物 有关的各种慢性疼痛的处理。这里讨论的是疼痛伴随其他各种用精神药物治疗的障碍之间相互重叠的症 状及病理生理机制，尤其是伴随抑郁和焦虑。诊断疼痛的临床说明和正式的标准只顺带提及，因此，读 者在这方面需要参阅标准的文献。本文重点讨论关于大脑内各种通路和神经递质的功能的发现，尤其是 在中枢疼痛加工中起的作用，是如何影响我们对于多种伴或不伴精神障碍的疼痛的病理生理机制的理解 及治疗。本章的目的是使读者熟悉一些关于疼痛的临床及生物学机制的观念：为什么假设疼痛是由中枢 神经系统疼痛加工过程的改动导致的，疼痛与抑郁、焦虑的各种症状有什么关系以及为什么疼痛可以用 几种同样可以治疗抑郁和焦虑的药物来治疗。
本章节中讨论的很多治疗方法在之前的章节中已经有广泛的论述。疼痛的治疗方法也用于治疗抑郁 的详细机制可参考第12章；疼痛的治疗用于心境稳定剂的方面参考第13章。本章讨论的内容是基于概 念的而非实用的，读者如果需要了解药物的详细剂量、副作用、药物相互作用和其他与临床实践中这些 药物处方有关的内容可以参阅标准的药物手册（如《精神药理学精要：处方指南》，Essential Psycho- pharmacology : Prescriber's Guide） o
什么是疼痛?
没有什么体验能像疼痛那样能引起我们的注意，我们的行动变得集中并且感受到痛苦（表15-1列 举了一些有用的关于疼痛的定义）。强烈的疼痛感受，尤其是急性的疼痛，可作为一种重要的功能，使
大脑皮质主要接受皮肤感觉神经传人的区域，此皮质区按一定顺序排列，相邻区域的皮质接 受相邻躯体部分的感觉传入，刺激躯体感觉皮质使相应投射躯体部位产生感觉
表15-2急性疼痛与慢性疼痛的比较
疼痛原因
治疗
结局
持续时间
特点
“普通疼痛”（急性疼痛）
慢性疼痛
明确
可能未知
适当且有效
可能非最佳
可按预期缓解
通常不能完全缓解
短
不确定
为生存所必需
病理性的
表15-3慢性疼痛：外周性与中枢性比较
部位
治疗
行为因素和精
神障碍共病
举例
外周性
主要是外周组织的
非街体抗炎药（NSAIDs）
轻
骨关节炎
炎症和损伤
阿片类药物
类风湿关节炎
拔牙
术后
癌症
中枢性
主要由于中枢疼痛
5-HT和NE再摄取抑制
突出
纤维肌痛
加工过程失调
剂（SNRIs）
a26配体
脊髓损伤
三环类抗抑郁药（TCAs）
卒中后疼痛
抗癫痫药
多发性硬化
混合性
两者兼有
两类均可，尤其中枢类治
二者均可
糖尿病性周围性神经痛
疗药物
背痛？
头痛（偏头痛，紧张性头痛）? 肠易激综合征？
疱疹后神经痛
三叉神经痛
幻肢痛
多区疼痛综合征
相比之下，许多慢性疼痛常常与精神障碍相关，包括一些属于情感障碍谱系的障碍（表15-4）或 躯体功能性的症状（表15-5）,这些精神障碍不典型且有时被认为是“不真实”的。这类疼痛现在被 认为起因于中枢或混合起因而假定为慢性神经性疼痛的一种形式（表15-3）。最近发现用于治疗各种 精神疾病的某些精神药物能有效减轻各种慢性疼痛的症状，这一发现确定了慢性疼痛与多种精神障碍之 间病理生理机制上的联系。这些药物包括SNRIs （5 -羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，见第12章 及图12-33至图12-42）. a2S配体（抗癫痫药，阻断电压敏感性钙离子通道，VSCCs,见第5章，图 5-28、图5-33至图5-35.图5-37至图5-45以及第13、14章某某13-21、图14 - 37）和其他几 种在中枢作用与多种神经递质的q2S配体精神药物。
表15-4情感谱系障碍
心境障碍
豳重度抑郁障碍
?恶劣心境
?经前期恶劣心境障碍
\l双相障碍（尤其双相抑郁或混合发作）
焦虑障碍
?广泛性焦虑障碍
灄惊恐障碍
矗强迫障碍
栤创伤后应激障碍
?社交恐惧/社交焦虑障碍
躯体疼痛障碍
帊纤维肌痛
?肠易激综合征
■偏头痛
其他
■注意缺陷/多动障碍
■暴食-厌食症
■猝倒
慢性疼痛、从情感和焦虑障碍相关的多发躯体疼痛到纤维肌痛、糖尿病性周围性神经痛以及其他多 种，表15-4和15-5列举的疼痛可以用这些方法来干预。这些疼痛和其精神药物治疗将在这一章中 讨论。
功能性躯体症状：推测为中枢性或混合性慢性疼痛不伴有
明显和持续的神经元或组织损伤或病理改变
伴突\�躯体疼痛的情况
■重症抑郁和其他心境障碍
■广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、其他焦虑障碍
■纤维肌痛
■慢性颈或腰背痛
■肠易激综合征
■柯斯顿综合征（TMJ）榦下颌关节障碍？
■灼口综合征 .
■慢性盆腔痛
■裂隙膀胱炎？
■女性尿道综合征 ■外阴痛
■原发性痛经
■局部骨骼肌痛
■慢性颈痛
■慢性腰痛 ■肌腱疾病 ■肌筋膜疼痛综合征
■慢性紧张性/偏头痛 ■非心源性胸痛
非溃疡性消化不良/非胃食管反流性烧心感
■肋软骨炎 躯体症状模糊但伴随苦恼的情况 ■慢性疲劳综合征 ■躯体形式障碍 ■多种化学物质敏感 ■暴露综合征（海湾战争综合征、病楼综合征）
疼痛的检查、量化和治疗正在迅速地成为标准化精神评估中的一部分，现代精神药理学逐渐认为疼 痛是精神疾病的“生命体征”，因此要求常规的评估和对症治疗。实际上，目前逐渐意识到缓解疼痛对 于许多精神疾病达到完全缓解是必需的。
在诊断疼痛、理解其神经生物学机制及治疗疼痛时，为避免混淆，要了解并能恰当地使用一些特定 的术语（表15-1）0国际疼痛研究协会定义疼痛为“与实际或潜在的组织损伤相关，或以这种损伤形 式描述的一种不愉快感觉和情绪体验”（表15-l）o这个定义用词非常谨慎。要注意两点：第一，疼痛 不一定需要实际的组织损伤。这一点对于情感谱系障碍尤其重要，比如纤维肌痛，和本章讨论的其他神 经性疼痛一样是一种功能性躯体症状。一种新的观点是，如果患者主诉疼痛但没有发现躯体原因，相信 他们确实感受到疼痛通常是明智的。其次，疼痛受个体经验的限制，它是一种主观感觉和高级认知结 构，而不仅是“疼痛”通路中神经元间的活动。这样的神经元活动称为伤害感受而非疼痛。
“普通”疼痛与伤害感受神经纤维的激活
疼痛通路是神经细胞的一系列活动，起于伤害性刺激的感受，止于个体感受到疼痛。“伤害感受通 路”起源于外周组织，传入脊髓并且投射到大脑（图15-1）。对于一个已有的刺激，其传入的信息可 以被调节以增强或减弱疼痛的感受，理解这一过程很重要，因为它不仅可以解释不恰当疼痛的存在，还 可以解释为什么治疗焦虑和抑郁障碍的药物也可以有效减轻疼痛。
伤害感受脊髓通路
伤害感受起源于转导，特殊的膜蛋白感受到刺激，并在感觉神经元也即传入神经元的细胞膜上产生 一个电压变化值。一个足够强的刺激能降低膜电位值（即膜去极化）至激活电压敏感性钠通道 （VSSCs）,并触发一个动作电位，这个动作电位将沿轴突传导至神经元的中枢端（图15-2）O VSSCs 已在第5章介绍且由图5 - 27至图5 - 31说明。心境稳定剂对于这些通道的靶向作用在第13章中讨论 并用表5-32、表13-12和表13-15说明。当在外周组织使用局部麻醉药如利多卡因阻断VSSCs通道 时，源于初级传入神经元的伤害感受冲动可以被减弱或停止（图15-3B）。推测局部麻醉剂的作用机制 就是通过阻断钠离子流穿过VSSCs来阻止伤害神经冲动由外周传入中枢（图15-3.图15-4）。
图15-2伤害感受转导。特定的受体通过改变离子流（Na+、Ca"、K_、CD 导致膜去极化，使感觉刺激转导为电 活动。如果产生的电位超过阈值，将打开电压敏感性钠通道（VSSCs）从而触发一个动作电位。AR纤维末端周围特殊 的结构可使低强度的刺激打开牵张激活离子通道引起Na+内流。伤害性机械刺激（组织损伤）牵张高阈机械感受器, 从而使Na+内流。损伤也释放组胺（H）和缓激肽（BK）,激活H和3受体以降低K*外流而产生启动电位。pH下 降（H+）、热和辣椒素都能激活辣椒素1受体（VRQ离子通道，导致Na十和Ca2+内流。神经元的放电频率与刺激的 强度成正比。
初级传入神经元的特异反应特点是由神经元表达的特定受体和通道决定的（图15-2）。例如, 初级传入神经元表达的牵张激活离子通道是机械敏感性的；表达辣椒素，受体离子通道的神经元则 被辣椒素，即辣椒中的刺激成分和伤害性热力激活导致这些刺激引起烧灼感。这些功能的反应属性 与物理的和表现的属性一起，将初级传入神经元分为三类：ab、AS和C纤维神经元（图15-1和图 15-2）。外周末端A|3纤维感受小的动作，如轻触觉、毛发移动和振动；C纤维外周端是裸露的，仅 被伤害性机械刺激、热力或者化学刺激激活；AS纤维介于两者之间，感受伤害性机械刺激和亚伤害 性热刺激（图15-1和图15-2）。
因此，初级传入神经元可以识别\�外周神经末梢周围的各种变化，如肌肉或内脏黏膜如消化道的末 梢神经周围的各种变化。这些来源的感觉信息在中枢处理过程出现的异常，可以引起像纤维肌痛或抑郁 障碍患者所感受到的疼痛，这样的主观体验也能产生像肠易激惹综合征或焦虑障碍患者所感觉到的疼痛 的主观体验，也会出现即使没有明显的外周传入或初级传入神经元损害而患者有疼痛的主观体验，下面 我们将会讨论到。
所有的初级传入神经元的胞体在背根神经节，后者沿脊柱分布于中枢神经系统（CNS）之外；因此 这些神经元是外周神经元而非中枢性神经元（图15-1）。初级传入神经元合成胞体上的重要蛋白（如 神经递质肽、离子通道、受体、结构蛋白），不仅将这些蛋白运送到外周末梢（图15-1和图15-2）, 还运送到中枢末梢（图15-6）O
图15-3A和B急性伤害性疼痛的外周阻断（解剖图）。初级传入神经元的伤害感受冲动经背角神经元传递到高某某 大脑中枢，在那里最终被转为疼痛（表现为图A中的“嗷!”）。局部麻醉剂如利多卡因被推定通过外周阻断电压敏感性 钠通道（VSSCs）而阻断伤害感受冲动向脊髓的传递，因此信息不能达到中枢神经系统（B）。
15-4急性伤害感受性疼痛的外周阻断（分子图）。初级传入神经中枢末梢的神经递质释放需要电压敏感性钙通道
（VSCCs）的激活。上图：动作电位到达初级传入神经末梢首先作用于电压敏感性钠通道［VSSCs为绿色（1）］,进而 激活VSCCs （蓝色）（2）。VSCCs开放使钙内流进神经元（2）。钙内流触发囊泡与细胞膜融合释放递质至突触间隙 （3）o下图：局麻剂如利多卡因阻断VSSCs （绿色）（1）而阻断神经冲动的扩散（1）,同时也阻止VSCCs激活（蓝色）
（2）,从而阻止递质释放（3）o
/
15-5从伤害感受到疼痛。背角神经元轴突形成脊髓丘脑束投射至丘脑然后到初级躯体感觉皮质。这条通路携带的
信息包括痛刺激的强度和定位并被称为辨别通路。神经元上升形成脊髓延髓束投射到脑干核团进而投射到丘脑和边缘
结构。这些通路传送了疼痛的情绪和动机方面的信息。只有当辨别通路（丘脑皮质）和情绪/动机通路（边缘结构）的 信息综合起来个体才产生疼痛的体验（“嗷!"）。
从脊髓到大脑的伤害感受通路
脊髓背角内的外周伤害感受性神经元的中枢末梢突触联接到通路的下一级细胞，背角神经元，后者 接受许多初级传入神经元的信息传入并投射到高某某中枢（图15-5）。因此背角神经元有时也称为背 角投射神经元（图15-4和图15-6中的PN；还见于图15-3A脊髓丘脑束中的背角投射神经元）。背 角神经元因而是中枢神经系统伤害感受通路的一级神经元。大量的神经递质在背角被识别，部分显示在 图15-6中。
背角神经递质不仅由初级传入神经元合成，还由其他存在于背角的神经元，包括下行神经元和多种 中间神经元（图15 - 6）。已知的止痛药能定向作用于一些背角神经递质系统，尤其是阿片类制剂、 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRIs, a26配体作用于电压敏感性钙通道（VSCCs）（图 15-4A和图15-6及下图）。关于这些止痛药将详细讨论。所有在背角起作用的神经递质都是新型止痛 药的潜在作用目标（图15-6）,多种这类新药正处于临床或前临床开发阶段。
背角神经元有几种：有的直接接受初级传入神经元的传入，有的是中间神经元，有的沿脊髓向上投 射到高级中枢（图15-5和图15-6）。这些投射神经元轴突形成不同的几种传导束，可以粗略地分为两 种功能：感觉/辨别通路和情绪/动机通路（图15-5）。
在感觉/辨别通路，背角神经元轴突在脊髓丘脑束上升，然后，丘脑神经元投射到初级躯体感觉皮 质（图15-3和图15-5）。这条特殊的疼痛通路传导伤害性刺激的精细位置和强度。在情绪/动机通路, 其他背角神经元轴突投射到脑干核团，然后再到边缘结构（图15-5）。第二条疼痛通路被认为传导伤 害刺激引起的情感组分。只有当感觉辨别和情绪这两方面集合，最终形成个体痛觉，而我们以“疼痛” 来描述其特征（图15-5中的“嗷”）。在这之前，我们简单地讨论了神经通路的活动，而其应当被描述 为伤害引起的或伤害感受神经元的活动而不必然是疼痛。 /
15-6多种神经递质在脊髓调节疼痛的加工。背角有很多神经递质及它们相应的受体。背角的神经递质可能由初级 传入神经元、下调神经元、背角投射神经元（PN）和中间神经元释放。对背角神经递质研究最多的是疼痛传导方面, 这些神经递质包括P物质（NK1、2和3受体）、内啡肽（〃阿片样受体）、去甲肾上腺素 0肾上腺素受体）、5-羟色 胺（5-HTib/d和5 - HT3受体）。还有几种其他的神经递质，包括VIP （垂体后叶加压素抑制蛋白和他的受体VIPR）； 生长抑素及受体SR；降钙素G相关肽（CGRP及受体CGRP-R） ； y-氨基丁酸（GABA）及受体（GABA-A和GABA- B）；谷氨酸及受体AMPA-R （a-氨基羟甲基VA哩丙酸受体）和NMDA-R （N-甲基-D-天冬氨酸受体）；一氧化氮 （NO）；胆囊收缩素（CCK和受体CCK A及CCK B）；甘氨酸及受体NMDA- R。
神经性疼痛
神经性疼痛是指由于外周或中枢神经系统功能失调或损伤导致的疼痛，而“普通”的疼痛（也称为 伤害性疼痛，前面已讨论）是由于伤害感受神经纤维的激活。神经性疼痛可以是急性的并且迅速缓解,
可以有确定的原因并能治疗至彻底缓解（图15-2和图15-3）。但是，神经痛的原因经常无法明确，或 虽然能明确，但用现有的治疗方法不能阻止。与多种无法解释的躯体疼痛症状相关的情感谱系障碍（表 15-4）,或那些功能性躯体症状例如纤维肌痛和肠易激综合征（表15-5）,都是有突出的中枢神经活 性疼痛的例子。
当感受到的疼痛与引起疼痛的躯体原因不成比例或者甚至没有确定的躯体原因，患者可能会有额外 的痛苦。医学专家可能会认为这些人难以应付或者是“装病”，并且告诉他们疼痛是他们想象\�来的。 我们在治疗有疼痛症状的患者时，通常必须相信，如果患者主诉疼痛，他或她正感到疼痛，那么他们就 是需要得到治疗的，而无论我们是否能找到一个合理、明确的病因。
因此神经性疼痛绝对不是“想象出来的”，但可能是“存在于大脑（以及脊髓）的”，大脑不适的中 枢过程使疼痛过度维持。诈病和无意识机制的确能影响痛觉，尤其是当掺杂诉讼和残疾补助的因素时, 但在本章不再进一步讨论。关于这方面的信息，有标准的参考文献向读者介绍。神经性疼痛的阐释和它 们所包含的精神药物的治疗是这章讨论的重点，并通常用假定的损伤部位来定义，如周围性和中枢性 （表15-3）O甚至没有明确的损伤时，也趋向于归为一个名称或某种情况的标记。这在某种情况下是有 帮助的，能确认患者的体验和痛苦是一种医学症状。但是，寻找名称或者病因不一定有助于治疗的选 择。尽管神经性疼痛有多种（难以确定的）病因学和病理学机制，但是其产生和持续有共同的机制。理 解这些机制就可以理解为什么除了阿片类制剂，SNRIs与?28配体也是治疗这些神经性疼痛可选择的或 可联合的合理的治疗方法。
外周机制
神经性疼痛状态利用初级传入神经正常的转导和传导在缺少相关伤害刺激的情况下维持伤害感受信 号。疾病或创伤损伤神经，使神经元的电活性改变，神经元之间互相干扰，引起炎症性过程，导致末梢 致敏（图15-7至图15-9）O
我们已经提到，初级传入神经的转导和传导基于电压敏感性钠通道（VSSCs）, VSSCs位于神经末 梢和神经纤维髓鞘段郎飞结上（图15-7A）O VSSCs的更新很快，它们在细胞体不断被合成，并通过 轴突运送到终端。因此，在离断的有髓神经纤维，VSSCs积聚在神经再生的芽上（图15-7B）、形成 “瘢痕”的地方（如神经瘤，图15-70和脱髓鞘的地方，导致自发的伤害感受神经元的活动（图15 - 7C和图15-80。多种与神经损害有关的神经性疼痛状态，如糖尿病或创伤所致，很可能其疼痛持续
的原因就是这样。异位点（图15-7C和图15-80 对机械、热和化学刺激的敏感性也增高。因此，日 常的无害刺激（关节运动、衣服与皮肤的摩擦、凉爽的微风、血气的变化）能导致极度的疼痛（异常性 疼痛，表15-1）和异常的电击样感觉（感觉异常）。并且，任何真实的疼痛刺激也能导致夸大的疼痛 感觉（痛觉过敏，表15-l）o
丧失施万细胞的隔绝
/
0 ‘j '亠I O—
4 VSSCs由细胞体
< 持续运送至此
图15-8AKC 神经损伤和异位活性，第2部分。（A）正常的神经在外周末梢及在神经纤维髓鞘段之间的郎飞结上有电 压敏感性钠通道（VSSCs）。（B）损伤或疾病能破坏为神经纤维提供髓鞘的施万细胞，导致细胞死亡及髓鞘隔绝的脱
失。持续被合成的VSSCs因而插入到髓鞘脱失部分的轴突膜上。
的）活动并增加了对机械、热和化学刺激的敏感性。
初级传入神经的脱髓鞘（比较图15-8A与图15 - 8B）可由糖尿病、创伤和其他疾病所致（图15 - 8B）,不仅导致异位活性（图15-80,甚至还可以导致神经元互相干扰（如假突触干扰，图15-9）, 后者能放大痛觉（痛觉过敏）。
神经性疼痛促进初级传入神经伤害感受活性的另一个推动力来自交感神经系统。例如，复合性局部 疼痛综合征（CRPSs）及其他一些疾病状况下，疼痛可因交感神经活动或者使用肾上腺素/去甲肾上腺 素引起、维持或恶化，并因阻断交感活性而缓解。这些情况下，交感神经系统的活动并不增加，但交感 纤维的出芽使正常释放的去甲肾上腺素更接近感觉神经。另外，初级传入神经元Q2A甲肾上腺素 内容过长，仅展示头部和尾部部分文字预览，全文请查看图片预览。 前沿。同时，诊断的标准化和治疗方法的发现，一些适合于这些疾病的优化疼痛控制的总 的原则也适合于其他本章述及的疼痛的情况（表15-10至15 - 12）。也就是说，评估任何表15-10列 出的可能的引起疼痛的原因，用表15-11所列举的评估表或表15-12中的疼痛日记进行监测。用开放 的思维和利用靶向假定功能失调的大脑环路的治疗可能是对现代临床精神药理学家最有用的方法。
本章解释了疼痛的定义，通过通往脊髓并沿脊髓上升至大脑的通路解释了伤害感受神经元活动形成 痛觉感受的过程。详述了神经性疼痛，包括外周和中枢性机制及中枢敏化的概念。下行抑制通路最关键 的作用是降低伤害感受性神经元的活性，说明并展示了 5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放是5-羟色胺及 去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）作为缓解从重症抑郁到纤维肌痛到糖尿病外周神经痛这类疾病中 痛觉症状的药物作用基础。同时也说明了电压敏感性钙通道的重要作用，提供了 a26配体作为缓解糖尿 病外周神经痛和纤维肌痛中痛觉的药物作用基础。最后，介绍了从情感障碍到疼痛性功能性躯体综合征 的一系列障碍，其中重点介绍了纤维肌痛和其最新的精神药理学治疗方法。
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