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国家自然科学基金

选题、设计和申请书撰写第四军医大***药理学教研室

招明高

2018-11选题始于为什么选题始于初心：格物致知

对自然有着强烈的探索之心，寻找物质世界和精神世界的本源

工作中遇到现有知识无法回答和解决的问题

始于需要：

国家经济建设、社会发展、军队建设需要解决的问题

必须完成的工作任务

挑战自己的智力：知人所未知、达人所未达

2从理论研究和学术争论中选题

从临床工作实践中选题

从已有课题延伸中选题 3始于初心：创新性课题的来源达到梁簌溟的第二层(共八层)境界第一层境界：形成主见。用心想一个问题，便会对这个问题有主见，形成自己的判断。我们的主见也许很浅薄，但即使浅薄，也终究是你自己的；因为这是自己的，纵然不高深，却是心得，而亲切有味。所以说出来便能够动人，能动人就行了！

第二层境界：发现不能解释的事情。有主见，才有你自己；有自己，才有旁人，才会发觉前后左右都是与我意见不同的人。这时候，你感觉到种种冲突，种种矛盾，种种没有道理，又种种都是道理。于是就不得不第二步地用心思。面对各种问题，你自己说不出道理，不甘心随便跟着人家说，也不敢轻易自信，这时你就走上求学问的正确道路了。4从招标范围中选题

学科交叉移植、改变研究要素组合选题5始于需要：创新性课题的来源理论热点

外泌体

lncRNA

代谢

巨噬细胞

PD-1

CAR-T

转录调控机制

脑研究

干细胞

……技术前沿

单细胞测序

转录组/蛋白质组

代谢组

活体分子影像

光遗传

脑内微透析

合成生物学理念

生物信息学技术

染色质分析技术

……科研选题的原则重要性原则：

选题从国家经济建设和社会发展的需要出发

创新性原则：

科学思想，研究方法

可行性原则：

技术方法、客观条件、工作积累、课题组

科学性原则：

符合现代医学科学理论和伦理的

6原始创新

集成创新

引进-吸收-消化再创新

渐进式创新: Incremental innovation，一步进化(Evolution)

突破性创新: Radical innovation，一场革命 (Disruption)分析评估课题的创新性7分析与评估课题的可行性选题范围大小要适当

主攻方向要明确

立论论据要充分

预期目标和研究内容要明确统一

研究方法和技术路线要先进可行

要有一定的工作基础8写作前夜：学→问→撰写提纲（一）立项依据与研究内容：

项目的立项依据

项目的研究内容、研究目标，以及拟解决的关键科学问题

拟采取的研究方案及可行性分析

……

（二）研究基础与工作条件

工作基础、工作条件

申请人简介

……9阅读5篇最新综述+50篇最新论著→问题拟定题目（科学问题、科学假说）写作前夜：制定写作计划确定研究目标内容

（如何解决核心科学问题？）设计立论依据

（为什么是核心科学问题？）建立基础和团队

（凭什么解决核心科学问题？）10题目的拟定反映科学问题

想回答什么样的问题！

反映研究思路

是否足够的先进

反映可行性：主攻方向、范围大小

反映创新点

能不能写上“新”字Progranulin通过TNFR参与焦虑发生发展的分子机制11摘 要xxx是xxx，但是存在xxx问题(科学问题)。

文献和我们以往的研究工作表明(工作基础)

xx可能是xx(科学假说)。

在此基础上，本课题拟xxx, xxx, xxx(研究内容)。

这些研究具有xx理论意义和xxx实际意义(研究意义)。整个申请书的提纲： 400字，5层意思，准确的描述句，杜绝文字错误！12焦虑症发病机制复杂，现有药物尚不能满足临床需要。因此，发掘新的治疗策略成为临床迫切需求。颗粒蛋白前体（Progranulin，PGRN）是一种多功能的分泌性生长因子，广泛表达于某某，参与中枢炎症调节。PGRN 作为肿瘤坏死因子受体（TNFR）的一种新配体而备受关注。我们前期研究发现，与焦虑相关的杏仁核区域高某某PGRN；杏仁核局部给予PGRN可显著抑制外周炎症引起的小鼠焦虑样行为；形态学研究发现PGRN可显著增强杏仁核神经棘突的发育，成熟型棘突显著增加，并增强皮层-杏仁核通路突触可塑性；提示PGRN在焦虑治疗中的潜在价值。本项目首次提出PGRN能够快速调节杏仁核兴奋性/抑制性突触传递平衡，通过TNFR干扰中枢炎症反应，可望成为抗焦虑药物作用的新靶点。本研究拟采用基因干涉、电生理和行为学等方法，探讨PGRN对杏仁核神经环路的调节，为阐明焦虑症发病机制及发掘药物新靶点提供理论依据。

摘要撰写举例13一、立项依据与研究内容1、研究意义

2、国内外研究现状及发展动态分析

3、主要参考文献目录14（一）立项依据1、研究意义：放大版的摘要结合科学研究发展趋势来论述科学意义

结合国民经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述应用前景15这个领域为什么重要：从更广泛的层面上对研究意义进行阐述，如某种疾病对公众健康的影响，某一个现象或问题对学科发展的意义，等等

分析现在存在的问题、自己的前期结果，引伸到自己打算如何回答关键问题（研究思路和内容）

一旦完成本课题的研究，有什么科学意义、应用前景过多展开，写成了全面的国内外研究现状：需要读者自己提炼本研究的意义

忽略了研究方向(领域)的意义：需要读者自己查文献，了解领域状况

完全没有阐述本课题的基本研究内容，所以无从阐述本研究的意义

提炼不出来自己的研究有什么意义：需要从科学意义和应用价值两个方面思考写研究意义的常见问题16 焦虑症为临床常见的精神疾病，人群发病率较高，严重焦虑症影响日常生活与工作。由于其致病因素多，中枢机制复杂，对其发病机制和新靶点药物的研究一直是基础与临床的热点。----

颗粒蛋白前体（Progranulin,PGRN）又称为畸胎瘤PC 细胞源性生长因子，表达在多种组织。它作为肿瘤坏死因子受体（TNFR）的一种新配体，可以通过拮抗TNF-α信号通路、调节IL-10 信号通路等，在类风湿性关节炎、炎症性肠病、银屑病等多种疾病中发挥抗炎作用。在中枢PGRN的研究主要集中在阿尔茨海默病和颞叶痴呆。----

我们前期研究发现，PGRN在前扣带回、杏仁核、海马等与焦虑和恐惧记忆相关的神经核团高某某，其受体TNFR也在上述区域表达。实验证实PGRN与TNFR2存在物理相互作用，而PGRN与TNFR1结合较低。此外，我们在培养的皮层神经元模型中，发现PGRN能显著促进神经元发育、棘突数量增加，-----

据此，我们首次提出，杏仁核PGRN及其信号功能异常，可能参与了焦虑症的病理发生过程。本研究拟通过调节杏仁核PGRN及其受体TNFR2功能为切入点，利用电生理、分子生物学和行为学方法相结合，进一步探讨PGRN在焦虑症发病中的作用，发掘潜在的药物治疗新靶点，为治疗焦虑症提供新的思路和理论依据。研究意义撰写举例172、国内外研究现状及发展动态分析研究领域的基本知识的介绍；存在问题针对这个问题，我们打算做什么？然后围绕我们的思路，逐一进行深入的文献回顾1. 研究现状；存在问题；我们将……2. 研究现状；存在问题；我们将……总之，围绕……，我们打算……，有……意义18综述不全面、忽略了重要进展（尤其是国内专家）

逻辑思路不清晰，围绕一个中心问题进行综述

层次不清，评审人不容易找到自己想了解的内容

一味综述，不联系科学假设

段尾不回到科学问题，不知要干什么？与研究内容呼应

切忌大段综述，在标书结尾提出假设，要分散到每一段结尾国内外研究现状常见问题19国内外研究现状分析好坏，决定标书成败的第一因素Progranulin通过TNFR发挥作用---始终围绕假设展开

① PGRN的抗炎作用参与抗焦虑

综述------ 。因此，我们推测，PGRN可能通过与TNFR2结合，拮抗TNFα介导的炎症反应，从而发挥抗焦虑作用。然而，在焦虑发生发展过程中，PGRN表达调控以及调控炎症反应的分子机制尚不清楚(存在问题，对应研究内容1) 。

② PGRN调节突触形态与功能可塑性参与焦虑发生发展

综述------ 。上述研究提示，适当的PGRN表达，以及PGRN/TNFα比例的平衡，对于棘突的正常发育和功能可塑性具有重要作用，PGRN表达变化可能通过影响突触形态与结构可塑性参与焦虑发生发展。(存在问题，对应研究内容2)20国内外研究现状③ PGRN调控杏仁核兴奋性/抑制性传递平衡参与焦虑的发生发展

综述------ 。由于TNFR2广泛分布于神经元，我们假设：PGRN与谷氨酸能/GABA能神经元TNFR2结合，影响神经元的兴奋性，从而调节兴奋性/抑制性突触传递，此领域相关研究尚未见报道。(存在问题，对应研究内容3) 。

④ PGRN作用于胶质细胞TNFR2参与焦虑的可能机制

综述------ 。因而，PGRN与胶质细胞TNFR2结合，可竞争性拮抗TNFα介导的小胶质细胞活化，阻断神经炎症的发生发展，并参与神经环路调控，维护神经内稳态平衡，这也可能是发挥抗焦虑作用的机制之一。(存在问题，对应研究内容4)21国内外研究现状22国内外研究现状：制作必要的插图22重要的前期结果是假设的支撑（己发表，或未发表论文）23国内外研究现状：制作必要的插图多种手段展示关键信号分子和信号通路（前期结果）24国内外研究现状-实例2425国内外研究现状-实例25显示科学态度；显示对同行的遵重!

准确，全部作者，你是第几？通讯？

及时更新

格式规范一致：年、卷、起止页码

与正文对应

国内科学家、中文论文引用[1] Zhang K#, Li YJ#, Guo Y#, Zheng KY#, Yang Q, Yang L, Wang XS, Song Q, Chen T, Zhuo M, Zhao MG*. Elevated progranulin contributes to synaptic and learning deficit due to loss of Fragile X mental retardation protein. Brain. 2017, 140 (12), 3215–32323、主要参考文献： 考量科学态度!26立项依据与研究内容项目的研究内容、研究目标，以及拟解决的关键科学问题

拟采取的研究方案及可行性分析

本项目的特色与创新之处

年度研究计划及预期研究结果27（二）研究内容围绕着上述研究目标

（1）逻辑上：与现状分析对应，哪些需要解决的科学问题？

（2）实验上：哪些实验可以解决这些问题？1、研究内容的撰写28（1）明确焦虑样行为与杏仁核PGRN表达的相关性 对应现状分子问题1

拟采用两种焦虑模型，包括慢性炎性痛焦虑模型和慢性应激模型，考察焦虑样行为与杏仁核PGRN表达的相关性，利用免疫荧光、高尔基染色、蛋白电泳等方法，检测整体动物杏仁核内PGRN、TNFα与TNFR表达变化的规律。

（2）研究PGRN对突触发育的影响 对应现状分子问题2

适当的PGRN表达水平，对于棘突的正常发育和结构可塑性将会产生重要影响，采用整体动物与原代神经元培养模型，考察PGRN对突触发育形态与结构可塑性在焦虑形成过程中发挥重要作用。PGRN作为TNFR配体，对TNFα介导的突触缩放功能的调控，可能是其抗焦虑作用的重要机制之一。

（3）阐明PGRN对兴奋性/抑制性传递平衡以及突触功能可塑性的调控 对应现状分子问题3

TNFR广泛分布于神经元，PGRN与兴奋性/抑制性神经元TNFR结合，可能影响神经元的兴奋性，从而调节兴奋性/抑制性突触传递平衡。突触功能可塑性是影响脑高级功能的重要因素，焦虑模型小鼠杏仁核中PGRN表达降低，可能通过影响突触可塑性，参与焦虑的发生与发展过程。

（4）阐明PGRN拮抗TNFα介导的胶质细胞活化 对应现状分子问题4

PGRN与胶质细胞TNFR结合，可竞争性拮抗TNFα介导的胶质细胞活化，阻断神经炎症的发生发展，维护神经内稳态的平衡。考察PGRN对星形胶质细胞（A1与A2状态）和小胶质细胞的功能调节在焦虑发生发展中的作用。1. 研究内容 ---与现状分析中的科学问题小点，一一呼应29什么是自己研究的领域的关键科学问题？为什么？

本研究解决这个问题的逻辑思路是什么？

本研究的实施对回答本领域这个关键科学问题有何意义？2. 拟解决的关键科学问题的撰写30要对关键科学问题、解决思路进行论证，不可以只写一句话拟解决的关键科学问题举例31（1）阐明PGRN与TNFR2结合，调节突触发育与功能可塑性的分子机制。拟通过荧光共振能量转移（FRET）、免疫共沉淀、shRNA慢病毒干涉、荧光标记等技术，明确PGRN调节棘突发育的细胞内信号分子机制。

（2）阐明PGRN影响兴奋性/抑制性突触传递平衡的网络机制。通过考察PGRN在神经元与胶质细胞的表达，探索对兴奋性神经元与抑制性神经元兴奋性的调节，以及胶质细胞PGRN在调节炎症反应与突触递质代谢与转运中的作用。通过shRNA慢病毒选择性沉默PGRN在各类神经细胞中的表达，并采用神经元与胶质细胞共培养模型，解析PGRN对各类神经细胞的功能调控。3. 拟采取的研究方法32研究方法：依据观察指标，阐明所用方法，突出实验技术高度和先进性（用xxx观察分析xxx；……）

注意事项：

要有足够的先进性

充分的可行性

详细叙述实验细节，如剂量、时间、基因序列医学研究课题设计的原则

对照原则：

医学研究主要是通过对比实验组和对照组的差别来回答干预因素的效应，所以完美的对照组设计十分重要

重复原则：

医学研究是设计的实验，差别的真实性需要经过统计学检验，所以保质保量的重复实验是发现真理的保证4. 拟采取的研究方案33实验方案：结合技术路线，把研究内容里的各项实验具体化（步骤、分组、……对照、重复） 越详细越好5. 技术路线：一图展示研究内容和方案的逻辑关系34越简单明了越好研究方案与研究内容不吻合，研究内容里确定要做的实验在方案里找不到，或者方案里写了内容里没有的实验

只是简单罗列方法和Protocol，没有结合研究内容

研究方案过于繁琐或过于简单，尤其是过分简单

方案不完善、出错：用人组织样品杂交小鼠芯片；购***的试剂，***已倒闭；抄袭其他的课题的研究方案忘记改其中的名称；……

技术路线图太复杂，没有起到一目了然的作用研究方法/方案/技术路线常见问题356. 年度研究计划和预期结果年度计划：内容要充实，可作为中期检查依据

合理划分：四年(起止年月经常出错！)

研究内容：分散在四年，不能只写题目

国际合作与交流计划

预期结果：

理论成果：阐明xxx，解决xxx问题

发表论文：可以核查的指标（但避免立军令状）

可能产生的专利

人才培养36二、工作基础和研究条件按研究内容的故事逻辑设计：突出重点, 避免罗列

相关研究工作积累：

项目相关

已经发表的工作的核心内容

没有发表的实验结果图表：一定要有足够详细的Legend!

已取得的研究工作成绩：

1、理论成果：获奖

2、发表论文：先有SCI论文，再申请基金

3、人才培养37工 作 条 件 的 撰 写已经具备的实验条件：全校都可写，注意与研究方法吻合，勿留漏洞

尚缺少的实验条件：动物、仪器设备

设计明确的解决途径：动物购买合同、仪器设备使用协议、合作协议

3. 国家重点实验室和部门开放实验室

肿瘤生物学国家重点实验室

教育部XX重点实验室

军队XX重点实验室38申请人简历的撰写申请人和主要参与者：

（1）学历和研究工作简历：主要学历和简历，强调与本课题相关的

（2）论著： Qiu S#, Chen T, Koga K, Guo YY, Xu H, Song Q, Wang JJ, Desca 内容过长，仅展示头部和尾部部分文字预览，全文请查看图片预览。 >承担科研项目情况完成国家自然科学基金情况：

申请者和项目组主要成员正在承担的科研项目情况，包括自然科学基金的项目，要注明项目的名称和编号、经费来源、起止年月、负责的内容等。

强调与本课题的关系和区别！

评委可以随时查阅! 40细 节 决 定 成 败一开始使评委产生负面印象

题目太大、太小、没有反映课题核心思想

摘要失败：论述不清楚、太短或太长、错别字

未能强调工作基础、思路的创新点等重要事项

科学问题过分虚幻、无限夸大研究意义（比如，征服癌症）

综述超长、离题、和自己的研究设想矛盾、未形成令人信服的假说

自大，用太多的形容词修饰自己，整个立论依据完全基于自己的工作

参考文献引用不当：少引，没有和正文对照

思路不清晰，研究目标/内容/方案混淆或者错误

工作基础不足以完成研究课题

个人资料不诚实、未及时update：比如2005年的论文现在仍然E-pub

文字失误：错别字、标点符号、英文语法和拼写、参考文献格式41祝成功！谢谢42[文章尾部最后500字内容到此结束,中间部分内容请查看底下的图片预览]请点击下方选择您需要的文档下载。

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